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1、惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病,目前化學(xué)藥物療法是可供選擇的主要治療方法。提高腫瘤病灶內(nèi)的藥物濃度以抑制腫瘤細(xì)胞生長,減少抗腫瘤藥物的用量以減輕全身毒副反應(yīng),是目前腫瘤化學(xué)藥物治療中急需解決的問題。超順磁性Fe3O4(SPION)具有生物相容性、超順磁性、納米粒子表面效應(yīng),使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。SPION用作抗腫瘤藥物的靶向釋放載體,與微米粒子相比易于穿透細(xì)胞膜,從而可以增加藥效,降低藥物的用量。但是表面不經(jīng)
2、修飾的SPION在體內(nèi)易于聚集,因此對(duì)其進(jìn)行表面改性以提高懸浮分散穩(wěn)定性、生物相容性、藥物負(fù)載效率等特性,這是SPION能否進(jìn)行抗腫瘤藥物磁靶向釋放的關(guān)鍵。殼聚糖(CS)是自然界唯一的堿性多糖,具有低毒、生物相容、可生物降解、膜穿透等特性。同時(shí)CS分子中具有活性氨基、羥基可以進(jìn)行多種衍生化改性,為利用分子設(shè)計(jì)的原理制備新型的生物材料用殼聚糖衍生物提供了可能性。天然聚合物衍生物表面改性SPION不僅可以使SPION在生理環(huán)境中懸浮分散穩(wěn)定
3、,而且可賦予SPION天然生物大分子的生物活性。 本文根據(jù)分子設(shè)計(jì)原理,制備了多種水溶性殼聚糖衍生物,如N-琥珀酰殼聚糖(NSCS)、O-羧甲基殼聚糖(OCMCS)、N-琥珀酰-O-羧甲基殼聚糖(NSOCMCS)。首先研究這些殼聚糖衍生物的生物相容性,如細(xì)胞相容性,與生物蛋白的相互作用,與體循環(huán)液的生物相容性。接著研究殼聚糖衍生物對(duì)廣譜型疏水抗癌藥物——喜樹堿(CPT)的增溶與緩釋。重點(diǎn)研究了CS及其衍生物作為表面改性劑制備懸浮
4、穩(wěn)定的SPION的工藝條件,揭示穩(wěn)定機(jī)理;以及殼聚糖及其衍生物修飾的Fe3O4納米粒子對(duì)CPT的固載、控制釋放以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率。 通過圓二色譜(CD)、等溫滴定微量量熱儀(ITC)、紫外光譜(UV)、熒光光譜、透射電鏡(TEM)以及旋轉(zhuǎn)流變儀等研究了NSCS與BSA間的相互作用。結(jié)果表明,NSCS與BSA相互作用的驅(qū)動(dòng)力是H鍵和疏水作用,NSCS能夠很好地維持BSA構(gòu)象,因此,NSCS是一種具有蛋白相容性的殼聚糖衍生物。
5、 通過TEM、熒光光譜以及體外釋放實(shí)驗(yàn)研究了兩親性NSOCMCS對(duì)CPT的增溶和控制釋放效果,結(jié)果表明,NSOCMCS聚集體負(fù)載CPT后尺寸明顯增大,CPT在NSOCMCS溶液中的溶解度比其在水中的溶解度增大2~3倍,同時(shí)NSOCMCS對(duì)CPT的釋放具有一定的緩釋作用,這表明,NSOCMCS是一種具有應(yīng)用潛力的疏水抗腫瘤藥物釋放載體。 采用化學(xué)共沉淀法合成了具有超順磁性的Fe3O4納米粒子,并分別用CS、OCMCS、NSO
6、CMCS作為Fe3O4的表面改性劑,成功地制備了CS/Fe3O4、OCMCS/Fe3O4、NSOCMCS/ Fe3O4懸浮分散穩(wěn)定的SPION。通過傅立葉紅外光譜儀(FTIR)、TEM、X射線衍射(XRD)、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)等手段研究了復(fù)合體系的穩(wěn)定機(jī)理。結(jié)果表明,CS主要通過靜電相互作用機(jī)理化學(xué)吸附在SPION表面,而OCMCS與NSOCMCS主要以配位相互作用機(jī)理化學(xué)吸附于SPION表面。它們對(duì)SPION懸浮分散穩(wěn)定的主
7、要機(jī)理是空間位阻與靜電排斥穩(wěn)定作用。通過TEM、DLS、熒光光譜研究了CPT的負(fù)載對(duì)表面改性SPION納米粒子的形貌、水力半徑的影響,以及表面改性SPION納米粒子中CPT的體外釋放行為,CPT負(fù)載表面改性SPION納米粒子對(duì)7721型肝癌細(xì)胞與MKN-45型胃癌細(xì)胞的抑制率。結(jié)果表明,由于CPT/CS/Fe3O4體系在體外生理環(huán)境下不穩(wěn)定,因此不能用于癌細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn),而且CPT的負(fù)載率、體外釋放行為受聚糖結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的影響明顯。與CPT
8、溶液相比,OCMCS及NSOCMCS改性的SPION促使細(xì)胞形貌發(fā)生明顯的變化,而且對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率相比于空白CPT有很大的提高。 本文的研究結(jié)果表明,CS,OCMCS以及NSOCMCS都可以用來改性SPION得到其懸浮分散穩(wěn)定的納米粒子,修飾后的SPION具有生物相容性。聚糖修飾的SPION可以有效地固載CPT。從癌細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,本文設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥磁靶向釋放載體可以集SPION與聚糖的特性于一體,是一類具有應(yīng)用潛力的
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