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文檔簡介
1、惡性腫瘤是威脅人類健康和生命的重大疾病,長期以來,給患者帶來了很多苦難。腫瘤的早期診斷和治療一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。在眾多的治療手段中,化療是其中很有生命力的一種,但很多有效的抗癌藥物如由于如阿霉素(Doxorubicin,DOX)、紫杉醇(Paclitaxel)等由于其強(qiáng)疏水性和毒副作用,而限制了其應(yīng)用。聚合物納米載藥體系被認(rèn)為是解決這個問題的有效途徑而成為研究熱點(diǎn)。本文從腫瘤的診斷及治療出發(fā),設(shè)計了兩種可以用于藥物傳輸及腫瘤診斷的多功
2、能兩親嵌段聚合物。
(一)巰基交聯(lián)的嵌段聚合物的合成及其作為藥物載體的研究。
使用端氨基單甲基醚聚乙二醇(CH3-PEG2k-N2H)引發(fā)β-天門冬氨酸芐酯的N-羧酸酐(BLA-NCA)開環(huán)聚合,制得嵌段聚合物聚乙二醇聚天冬氨酸(PEG2K-PBLA10)。接著通過巰基乙胺(MEA)氨解,在PBLA段引入—SH,得到PEG-PAsp-(MEA)。使用十二醇引發(fā)ε-己內(nèi)酯聚合,得到PCL2k-OH,然后與丁二酸
3、酐發(fā)生酯化反應(yīng),制得PCL2K-COOH。最后,采用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化PCL2K-COOH,與PEG-PAsp-(MEA)的端氨基發(fā)生酰胺化反應(yīng),得到目標(biāo)產(chǎn)物聚乙二醇—聚天冬氨酸(巰基乙胺)—聚己內(nèi)酯PEG-PAsp-(MEA)-PCL。使用還原劑二硫蘇糖醇(DTT)或者三(β-氯乙基)磷酸酯TCEP處理該聚合物,可以防止巰基交聯(lián)。通過溶劑揮發(fā)法,在水溶液中自組裝成
4、膠束,透析去除還原劑,制得巰基交聯(lián)的膠束。利用親水性的差別,將疏水藥物多柔比星(DOX)包覆在PEG-PAsp-(MEA)-PCL膠束中。此外,分別在PBS7.4的緩沖溶液中和濃度為10mM的DTT溶液中研究巰基交聯(lián)型載藥膠束和非交聯(lián)型載藥膠束的體外藥物釋放行為。利用核磁共振氫譜(1HNMR)、紅外光譜(FT-IR)、凝膠色譜(GPC)等手段對聚合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征;并通過半胱氨酸標(biāo)定法測出聚合物中—SH的含量;使用熒光探針芘測定聚合物
5、膠束臨界膠束濃度;使用動態(tài)光散射(DLS)分析了空白膠束和載藥膠束的粒徑;由紫外定量計算出了其載藥量、包封率。結(jié)果表明,交聯(lián)聚合物的臨界膠束濃度遠(yuǎn)低于非交聯(lián)膠束;負(fù)載DOX的交聯(lián)載藥膠束其粒徑僅有40.7nm,而載藥量明顯提高,達(dá)到15.36%,包封率達(dá)到63%;在DTT的溶液中,載藥膠束的釋放行為表現(xiàn)出了先暴釋后緩釋的趨勢,兩者的協(xié)同作用有利于長時間維持藥物的有效濃度,從而達(dá)到更好的療效。
(二)量子點(diǎn)、多肽靶向的聚乙二
6、醇—聚已內(nèi)酯的合成及其作為潛在多功能載體的研究。
用陰離子聚合的方法合成Ally1-PEG-OH,在AIBN的催化下跟巰基乙胺鹽酸鹽反應(yīng),得到NH2-PEG-OH,再與N-甲氧基羰基馬來酰亞胺反應(yīng),得到mal-PEG-OH。在辛酸亞錫的催化下,與ε-己內(nèi)酯反應(yīng)得到兩親聚合物mal-PEG-PCL。在HEPES/EDTA緩沖液中,將多肽cRGD接上,最終得到cRGD-PEG-PCL。聚合物結(jié)構(gòu)用核磁、紅外、GPC等手段表征。
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