苯二氮卓類藥物機制

1、苯二氮卓類藥物的作用機制、藥理作用、臨床用途及代表藥？作用機制:苯二氮卓類口服吸收良好，約lh達血藥峰濃度。其中三唑侖吸收最快；奧沙西泮與氯氮卓口服吸收較慢，肌內注射吸收也緩慢，且不規(guī)則。欲快速顯效時，應靜脈注射。苯二氮卓類血漿蛋白結合率較高，其中安定的血漿蛋白結合率高達99％。因其脂溶性很高，故能迅速向組織中分布并在脂肪組織中蓄積。靜脈注射時首先分布至腦與其他血流豐富的組織與器官。腦脊液中濃度約與血漿游離藥物濃度相等。隨后進行再分布而

2、蓄積于脂肪與肌組織中其分布容積很大，老年患者更大。此類藥物主要在肝藥酶作用下進行生物轉化。多數(shù)藥物的代謝產物具有與母體藥物相似的活性，而其t12則比母體藥物更長。例如氟兩泮的血漿t12，僅2～3h，而其主要活性代謝產物N－去烷基氟西泮的血漿t12卻在50h以上。連續(xù)應用長效類藥物時，應注意藥物及其活性代謝物在體內蓄積。苯二氮卓類及其代謝物最終與葡萄糖醛酸結合而失活，經腎排出。結構中含羥基者可直接與葡萄糖醛酸結合而失活，這一途徑較少受其他

3、因素影響。結構上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物轉化時，硝基還原成氨基，進一步乙?；癁橐阴０被瑑煞N代謝物均無生物活性，且此代謝途徑也較少受其他因素影響。但本類藥物在體內的氧化代謝則易受肝功能、年齡與同時飲酒的影響，使t12延長。藥理作用以及臨床應用:1.抗焦慮作用：苯二氮卓類藥物小劑量對人有良好抗焦慮作用。作用發(fā)生快而確實，能顯著改善患者恐懼、緊張、憂慮、不安、激動與煩躁等焦慮癥狀。地西泮的抗焦慮作用選擇性高，對各種原因導致的焦慮癥均

4、有效，且可產生暫時記憶缺失，麻醉前給藥，可緩解患者對手術的恐懼情緒，減少麻醉藥用量，增加其安全性，使患者對術中的不良刺激在術后不復記憶。這些作用優(yōu)于嗎啡與氯丙嗪。臨床也常用于心臟電擊復律或內鏡檢查前給藥，多用地西泮靜脈注射。2.鎮(zhèn)靜催眠作用：苯二氮卓類隨著劑量加大，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用。對人的鎮(zhèn)靜作用溫與，能縮短誘導睡眠時間，提高覺醒閾，減少夜間覺醒次數(shù)，延長睡眠持續(xù)時間。苯二氮卓類可誘導各類失眠的患者入睡。苯二氮卓類對REMS影響較小，停

5、藥后出現(xiàn)REMS反跳性延長較巴比妥類輕，因而停藥后多夢較巴比妥類少見。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延長，4期縮短，可減少發(fā)生于4期的夜驚或夜游癥，巴比妥類則無此作用。一般來說，苯二氯卓類催眠作用較近似生理性睡眠。3.抗驚厥、抗癲癇作用：苯二氮卓類藥物有抗驚厥作用，其中地西泮與三唑侖的作用尤為明顯，臨床用于輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥與藥物中毒性驚厥。期，應用糖皮質激素可抑制毛細血管與成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成

6、及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連與瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。但必須注意，炎癥反應是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應也是組織修復的重要過程，故糖皮質激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御與修復功能，可導致感染擴散與延緩創(chuàng)口愈合。免疫抑制與抗過敏糖皮質激素對免疫反應有多方面的抑制作用，能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應而產生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細胞損害等，能抑制組織器官的移植

7、排異反應，對于自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。糖皮質激素免疫抑制作用與下述因素有關：①抑制吞噬細胞對抗原的吞噬與處理；②抑制淋巴細胞的DNA、RNA與蛋白質的生物合成，使淋巴細胞破壞、解體，也可使淋巴細胞移行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細胞數(shù)減少。③誘導淋巴細胞凋亡。④干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂與增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應。動物實驗表明，小劑量糖皮質激素主要抑制細胞免疫；大劑量可干擾體液免疫，可能與大劑量糖皮質激素抑制了B

8、細胞轉化成漿細胞的過程，使抗體生成減少有關。近年研究還認為糖皮質激素可抑制某些與慢性炎癥有關的細胞因子(IL2，IL6與TNFα等)的基因表達?？剐菘顺髣┝康奶瞧べ|激素已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。其作用可能與糖皮質激素的下列機制有關：①穩(wěn)定溶酶體膜(membraneoflysosome)，阻止或減少蛋白水解酶(proteinase)的釋放，減少心肌抑制因子(myocardiodepressantfact，MDF)的

9、形成，避免或減輕了由MDF引起的心肌收縮力下降、內臟血管收縮與網狀內皮細胞吞噬功能降低等病理變化，阻斷了休克的惡性循環(huán)。此外，水解酶釋放的減少也可減輕組織細胞的損害；②降低血管對某些血管活性物質的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學恢復正常；③增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量；④提高機體對細菌的耐受能力。退熱糖皮質激素有迅速而良好的退熱作用，可用于嚴重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱。

10、糖皮質激素的退熱作用可能與其能抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內源性致熱原的釋放有關。但是在發(fā)熱診斷末明前，不可濫用糖皮質激素，以免掩蓋癥狀使診斷困難。對血液與造血系統(tǒng)的影響糖皮質激素能刺激骨髓造血功能，使紅細胞與血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多，并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；加快骨髓中性粒細胞釋放入血循環(huán)，使血中性粒細胞數(shù)量增加，但它們的游走、吞噬、消化異物與糖酵解等功能被降低。另一方面，糖皮質激素可使淋巴組

11、織萎縮，導致血淋巴細胞、單核細胞與嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯減少。對骨骼的影響糖皮質激素可以抑制成骨細胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進膠原與骨基質的分解，使骨鹽不易沉著，骨質形成發(fā)生障礙而導致骨質疏松癥。骨質疏松癥多見于糖皮質激素增多癥患者或長期大量應用本類藥物者。出現(xiàn)骨質疏松時，特別是在脊椎骨，可有腰背痛，甚至發(fā)生壓縮性骨折、魚骨樣及楔形畸形。大量糖皮質激素還可促進鈣自尿中排泄，使骨鹽進一步減少，這也是糖皮質激素導致骨質疏松的原因之一。骨