苯甲二氮卓受體高選擇性配體的合成、標(biāo)記及生物活性評價.pdf

1、上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文苯甲二氮卓受體高選擇性配體的合成、標(biāo)記及生物活性評價姓名：李斌申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：生物化學(xué)與分子生物學(xué)指導(dǎo)教師：黃鋼20070501上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文 A B g I R A C T根據(jù)先導(dǎo)化合物外周苯二氮卓受體高親和性配體N ，N ．二乙基．2 ．( 6 ．氯．咪唑并【1 ，2 - a 】吡啶) ．3 - 乙酰胺( C L I N D E ) 合成了外周苯二氮卓受體新配體C L I N D E 碘代三

2、氟甲基衍生物f I T F Z O L ) ．K i 值為0 ．5 2 _ + 0 ．0 1 n m o l ／L ；半數(shù)抑制常數(shù)I c 5 0 值為0 ．8 2 _ + 0 ．0 1 n m o l ／L ；K i B z l ／r K i p B R 大于9 8 0 ，K i B z 2／Ⅺ衄R 大于1 2 0 0 ，三氟甲基的引入提高C L I N D E 的親和性和選擇性。制備了用于外周苯二氮卓受體顯像的放射性配體【1 2 5

3、／1 3 1 I 】．I T F Z O L 。用三丁基錫前體，N a l 2 5 I 和雙氧水，不僅具有標(biāo)記率高( 8 0 ％以上) 、重復(fù)性好及簡單快捷等優(yōu)點(diǎn)，而且標(biāo)記產(chǎn)物化學(xué)純度和放化純度大于9 8 ％，比活度高達(dá)7 6 G B q ／／z m o l 。標(biāo)記物的體外穩(wěn)定性好，安全，低毒。[ 1 2 5 1 1 ．I T F Z O L 在正常和荷瘤小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究表明：【1 2 5 1 1 ．I T F Z O L 在小鼠

4、體內(nèi)可能是肝腎的代謝途徑。放射性【1 2 5 I 】．I T F Z O L 攝取較高的器官依次為腎上腺、肺、肝、腎和心，其中以腎上腺和肺的攝取最高，這與外周苯二氮卓受體在體內(nèi)的區(qū)域性分布相一致。[ 1 z s I ] ．I T F Z o L 小鼠腦內(nèi)組織分布研究結(jié)果表明：[ 1 2 s I ] ．I T F ．Z O L 在腦內(nèi)外周苯二氮卓受體高密度的嗅球和小腦區(qū)域有較高的放射性濃聚。注藥后3 0 分鐘，嗅球的放射性濃聚為0 ．5

5、1 ％I D ／g ，丘腦最低，嗅球內(nèi)特異攝取值( T ／T h ) ．1 為2 ．3 2 。用外周苯二氮卓受體特異性配體P K I l l 9 5 阻斷后顯著降至0 ．2 0 ( 下降6 1 ．9 1 ％) 。大鼠腦放射自顯影3 0 m i n 時可見嗅球及小腦部位放射性濃聚。結(jié)果表明，【1 2 s I ] ．I T F Z O L 是潛在的外周苯二氮卓受體高親和性、選擇性放射性配體?！? 3 1 I 】．I T F Z O L 裸鼠