copd-講課

1、AECOPD的抗菌治療,,我國近年部分地區(qū)40歲以上人群COPD患病率的調查,地區(qū) 患病率 COPD數(shù)/流調人數(shù)北京(延慶縣) 9.11% 148/1624廣東(韶關、廣州） 9.40% 309/3286天津市 10.52% 119/1131總體

2、 9.53% 576/6041,,,,,（中華醫(yī)學會第六次全國呼吸病學術會議論文集。 2004.9 沈陽）,COPD嚴重程度分級,,級別 特點,,0級：危險期 肺功能正常

3、 慢性癥狀（咳嗽、咳痰）I 期：輕度 FEV1/FVC < 70% FEV1≥ 80%預計值 伴或不伴慢性癥狀（咳嗽、咳痰）II期：中度 FEV1/FVC < 70% 30%≤FEV1<80%預計值

4、IIA: 50%≤FEV1 <80%預計值 IIB: 30%≤FEV1 <50%預計值 伴或不伴慢性癥狀（咳嗽、咳痰和呼吸困難）III期：重度 FEV1/FVC < 70% FEV1 < 30%預計值，或FEV1<50%預計值

5、 加上呼吸衰竭或右心衰竭的臨床征象,,AECOPD及其頻繁發(fā)作的危害,AECOPD-不同的定義,癥狀增加和/或醫(yī)療需要增加 氣促、咳嗽、咳痰加重并持續(xù)一周或以上 Gross NJ, J Respir Dis, 2001，22：S65-8氣促、咳嗽和痰量增加 ACP-ASIM/AC

6、CP, Ann Intern Med, 2001, 134:595-9氣促加重是主要表現(xiàn)，常伴喘息和胸部緊迫感，咳嗽和痰量增加，痰的顏色和粘度改變，發(fā)熱 GOLD, 2001通常認為是在疾病過程中，患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。此外亦可出現(xiàn)全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊亂

7、等癥狀。,AECOPD常用的可操作定義（歐美共識會議）與穩(wěn)定期相比，病人情況持續(xù)惡化，超過日間正常的變化，即有COPD基礎的病人急性起病，并需要對常規(guī)用藥加以調整 Rodriguez-Roisin, R. Chest, 2000, 117:398S-401S目前大多數(shù)研究仍采用Anthonisen的定義和分型標準氣促加重痰量增加痰變膿性,AECOPD-不同的定義,AECOPD > 2次/年的危險

8、因素,年齡增大肺功能受損程度加重慢支粘液分泌過多既往發(fā)作頻繁每日均發(fā)作咳嗽和喘鳴支氣管炎癥狀,,,,FEV1 (L),,,,,,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,,,,,,0,1,2,3,4,年,,,,,,,,,,109例COPD患者為期4年研究，急性發(fā)作對肺功能的影響平均 FEV1 = 1.00 L頻發(fā)加重，每年下降 4.22%非頻發(fā)加重，每年下降3.59%,AECOPD頻發(fā)嚴重損害肺功能,AECOPD

9、頻發(fā)增加臨床治療失敗率,n = 107,至少有一次治療失敗的病例數(shù) (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,急性加重對健康的影響,8-10 (= 顯著影響),評分1 - 10:影響程度,AECOPD對患者的影響,AECOPD對患者的影響,在上一次急性加重中，患者..,%,目前治療方案,患者對抗生素治療的期望,,,,AECOPD病原學及“細菌負荷”在發(fā)病中的作用,,,,,COPD中的細菌感染,菌株特

10、異性免疫反應+/- 抗生素,感染菌株被清除,,持續(xù)感染,,,獲得新的NTH1菌株,臨床癥狀水平,組織侵入抗原性改變,,急性發(fā)作,,定植,NTH1：(未定型流感嗜血桿菌）,慢性細菌定植,慢性炎癥(細菌 + 宿主- 介導的免疫因子),呼吸道上皮受損,宿主防御機制受損:呼吸道病毒新的細菌菌株環(huán)境刺激,急性或慢性炎癥(細菌 + 宿主- 介導的免疫因子),,,,,,,肺功能進行性下降，以及生活質量進行性惡化,,,吸煙/刺激物,AE

11、COPD的發(fā)病機制,,,80%感染因素所致細菌感染40- 60%病毒感染30% 非典型病原體5-10%,20%非感染因素所致環(huán)境因素服藥依從性差,80%,20%,感染極易導致COPD患者急性加重,Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16.,COPD不同病期病原體的分布,非典型病原體和病毒,肺炎支原體<10%肺炎衣原體

12、5%~20%病毒20%~50%不能區(qū)別急性獲得與慢性攜帶,臨床和實驗觀察結果,1、COPD患者常存在流感嗜血桿菌等細菌定植，加重氣道損傷2、COPD加重期較穩(wěn)定期細菌增加3、細菌定植與痰或肺泡灌洗液中炎癥標志物濃度增加存在相關,AECOPD細菌負荷與臨床特征,支氣管鏡檢查的結果,細菌負荷的閾值理論,Miravitlles M, ERJ 2002;20(S): 9~19,AECOPD必須是氣道內(nèi)存在最低的細菌負荷，其炎

13、癥反應的閾值足以引起急性加重的癥狀。此閾值測定困難，由于不同修正因素的作用，不同病人的閾值可以各異。調節(jié)閾值的因素包括內(nèi)源性和外源性兩類。,影響臨床“閾值”水平的因素,內(nèi)在因素肺功能水平吸煙數(shù)量防御機制受損合并疾病氣道高反應性年齡,外在因素細菌種類寒冷空氣質量穩(wěn)定和發(fā)作期治療,細菌負荷閾值理論的臨床意義(1),1、AECOPD是由于氣道細菌引起的炎癥過程，出現(xiàn) 急性加重癥狀必然在氣道內(nèi)有最低的細菌負荷

14、2、1個或多個修正因素將使不同病人出現(xiàn)急性加重所 需要的細菌濃度不同。3、當修正因素很多時，急性加重所需要的細菌很低 甚至為0(粘液性或非感染性急性加重)；相反，很 少或沒有修正因素，則需要高濃度的細菌負荷。,細菌負荷閾值理論的臨床意義(2),1、 AECOPD采用抗生素和激素聯(lián)合治療可能是有意義的。2、閾值理論可以解釋AECOPD抗菌治療效果上的差異，有助于澄清有關抗菌治療價值的爭議。3

15、、積極、高效的抗菌治療不僅迅速解除癥狀，而且可以有效降低細菌負荷，預防下一次的發(fā)作。,AECOPD的抗菌治療,AECOPD 不是 CAP,AECOPD是COPD患者在疾病進程中的一個常見的導致COPD病情加重的重要危險因素。AECOPD是主要表現(xiàn)為與穩(wěn)定期不同的癥狀變化。目前AECOPD的治療比較混亂，缺乏明確的治療標準（采用與CAP相同的標準）COPD患者的診斷率低AECOPD治療失敗導致復發(fā)，并進一步導致COPD惡化，

16、導致肺功能損失，及早診斷和適當?shù)母深A是阻止疾病進展的關鍵環(huán)節(jié)。,GOLD – COPD治療的目標,阻止疾病的進展緩解癥狀改善運動的耐受性改善健康狀況防止并治療并發(fā)癥阻止并治療急性加重降低死亡率,AECOPD療效評價需考慮：,短期后果治愈/改善恢復速度細菌負荷減少 (清除)支氣管炎癥反應減少生活質量肺功能,長期后果離下次急性發(fā)作的時間COPD進展生活質量社會和整體經(jīng)濟學分析,COPD發(fā)病率高，且與社會老齡化

17、相關感染極易導致COPD患者急性加重細菌負荷是導致COPD發(fā)展為AECOPD的基礎理論,,- 我國慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)9,抗菌治療應盡可能將細菌負荷降低到最低水平，以延長COPD急性加重的間隔時間,中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組,AECOPD抗菌治療指征：,應該符合GOLD的總體治療原則，體現(xiàn)在減少AECOPD的發(fā)病次數(shù)延長兩次急性發(fā)作的間期迅速改善患者癥狀,改善肺功能早期診斷并給與適當?shù)?/p>

18、抗菌藥物進行治療，從而減緩疾病進展，降低死亡率。,AECOPD抗菌治療指征,2006年GOLD建議以下情況需應用抗菌藥物：1.出現(xiàn)三個主要癥狀的COPD急性加重期的患者，即：呼吸困難、痰量增多、膿痰2.出現(xiàn)三個主要癥狀中的兩個，其中有一個癥狀是膿痰 ；3.需要機械通氣（有創(chuàng)或無創(chuàng)）的COPD急性加重期的患者,,,,細菌清除率,盡可能選擇將細菌負荷降低到最低水平的抗菌藥物,生物被膜,免疫作用,在COPD的穩(wěn)定期，氣道內(nèi)存在一定負荷

19、量的細菌定植，當細菌負荷量增加到一定水平時會引起AECOPD的發(fā)生1,生物被膜能阻止細菌暴露于抗菌藥物，最終使細菌免于被清除1，從而引發(fā)遷延不愈，COPD反復發(fā)作,患者免疫功能低下，細菌極易侵入機體導致感染發(fā)生2，,,應選擇可快速清除致病菌、有效破壞生物被膜、改善患者免疫狀態(tài)的抗菌藥物,,1 Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s–19s.2 汪復等。

20、中國感染與化療雜志. 2007;7:230-232,AECOPD抗菌治療的病人分層,,中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組,2007年(修訂版)中華醫(yī)學會呼吸病學會COPD推薦 氟喹諾酮類(莫西沙星)用于治療AECOPD,AECOPD抗菌治療的抗生素推薦,輕度或中度青霉素、β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸）、大環(huán)內(nèi)酯類（阿齊霉素、克拉霉素、羅紅霉素）、第一代或第二代頭孢菌素、多西環(huán)素、左氧氟沙

21、星等中度或極重度（無銅綠假單胞菌感染危險因素）β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、第二代或第三代頭孢菌素、氟喹諾酮（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）中度或極重度（有銅綠假單胞菌感染危險因素）有抗銅綠假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，如頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等，也可聯(lián)合氨基糖苷類、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星等）研究表明,與其他抗菌藥物相比,新的具有高體外抗菌活性的抗菌藥物如吉米沙星和莫西沙星

22、,不但可以提高AECOPD的短期療效,且可以延長距下次急性發(fā)作時的時間,降低住院率,氟喹諾酮類抗菌藥物如莫西沙星不僅可強效清除AECOPD常見致病菌、有效破壞細菌生物被膜，同時還具有良好的免疫調節(jié)功能此外，研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星可有效修復肺上皮細胞，可有效應對感染、保護細胞免受損害,指南推薦莫西沙星治療AECOPD的原因：有效清除AECOPD致病菌，快速緩解癥狀強效破壞生物被膜，降低細菌負荷，延長發(fā)作間期免疫調節(jié)及細胞保護機制同樣有利

23、于快速、強效治療AECOPD眾多臨床研究證實：莫西沙星能快速、安全治療AECOPD,闡明細菌感染在COPD 急性加重期的作用存在困難,1. COPD 患者即使在穩(wěn)定期下呼吸道也存在細菌定植; 2. COPD 患者具有高度異質性,不同患者, 細菌種類不同, 發(fā)揮作用不同;3. 咳痰標本培養(yǎng)不能準確反映下呼吸道病變情況;4.即使細菌在COPD 急性加重期起作用, 僅能解釋50% 由感染原因引起的COPD 急性加重; 5.引起CO