透析患者血磷控制的挑戰(zhàn)香港

1、透析患者血磷控制的挑戰(zhàn),中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院,腎臟內科 李德天,磷元素含量在人體內位列第六，85％存在于骨組織，14％存在于其他組織的細胞內，l％存在于細胞外液。磷以磷酸根(Poi4)形式存在于生物體，參與細胞功能的維持和代謝,概說,(1) 使礦物質沉積的閾值降低，同時增高鈣磷乘積，形成不溶性磷酸鈣，易于在心血管和軟組織內沉積(2)干擾PTH和1，25(OH) 2D3代謝，導致腎性骨營養(yǎng)不良(3)抑制腎臟ld羥化酶的活性，降低血

2、1，25(OH) 2D3水平，誘發(fā)低鈣血癥，刺激甲狀旁腺細胞增生，促進甲狀旁腺功能亢進。,高磷血癥的危害,在維持性血液透析(MHD)患者心、腦血管疾病是其主要死因，而心血管系統的鈣化是造成心血管疾病高發(fā)生率和高死亡率的重要因素之一。其中血磷水平在心血管鈣化的發(fā)生發(fā)展中比血鈣水平更為重要，是預測冠狀動脈鈣化、頸動脈內膜中膜增厚和心臟瓣膜鈣化的獨立危險因素。,高磷血癥的危害,高磷與MHD患者的死亡率密切相關。Block等回顧性分析了6 40

3、7例HD患者發(fā)現，血磷每上升0．32 mmoL／L相對死亡危險性增加6％；血磷>2．10 mmo/L的患者與血磷0.78—2．10 mmol／L患者相比，死亡危險性增加27％,高磷血癥的危害,腹透患者鈣磷控制情況,腹透患者血鈣控制情況,,,,腹透患者血磷控制情況,,規(guī)律行化驗檢查患者中近3個月內的生化結果 （按照KDOQI指南要求）,,規(guī)律行化驗檢查患者中近3個月內的生化結果

4、 （按照KDIGO指南要求）,腹透患者鈣磷紊亂情況,PTH：PTH高 >300pmol/LPTH低 <150pmol/LPTH正常 150-300pmol/L,血鈣：低鈣血癥 2.55mmol/L血鈣正常 2.1-2.55mmol/L,血磷：低磷血癥 1.48mmol/L血磷正常 1.13-1.48mmol/L,病例1,馮某某，女，61歲病因：2型糖尿病、糖尿病腎病開始腹膜透析時間：201

5、0年11月8日,,,血磷水平,,血鈣水平,鈣爾奇D0.6 Bid po,鈣爾奇D0.6 Qd po,停用鈣劑,鈣爾奇D0.6 Qd po,PTH 313pmol/L加用羅鈣全0.5ug 睡前口服,,改用胃舒平2片tid po,鈣爾奇D0.6 Qd po,改用胃舒平2片tid po,鈣爾奇D0.6 Qd po,,PTH 維持在160-180pmol/L，繼續(xù)羅鈣全0.5ug 睡前口服,,病例2,戴某某，男，81歲

6、病因：高血壓腎損害開始腹膜透析時間：2008年12月1日,,09.1開始骨化醇2粒日一次口服，鈣爾奇D日一次餐中口服09.6開始鈣爾奇D 1粒日二次口服09.8開始開同5粒日三次口服，鈣片未停09.9停鈣片，改為應用低鈣透析液09.12 因經濟原因停開同，停骨化醇，繼續(xù)口服鈣爾奇D日一次餐中10.3 繼續(xù)口服鈣爾奇D日一次餐中11.9 建議服用胃舒平未服用，繼續(xù)口服鈣爾奇D日一次餐中,KDIGO指南建議在下列病人中限制鈣

7、的使用,KDIGO CKD-MBD Work group ,Kidney Int Suppl 2009;(113):S1-130,含鋁的磷結合劑,有效、短期迅速降磷鋁中毒：貧血、骨病、中樞神經系統損害僅作短期治療,腦部病變&癡呆,小細胞性貧血,軟骨病,含鎂含鐵的磷結合劑,正鐵化合物：磷結合效力較低，部分只在酸性條件下發(fā)揮作用。 單離子鐵鹽：檸檬酸鐵、三氯化鐵、枸櫞酸鐵銨。

8、 絡合物鐵劑：交聯右旋糖酐鐵、交聯聚氨基葡糖鐵等。鎂制劑：可誘發(fā)高鎂血癥，磷結合作用較弱，致瀉作用很強。 種類： 碳酸鎂、氫氧化鎂?；旌辖饘倭u基碳酸化合物：通過理化起作用，磷結合力優(yōu)于單 純含鐵或者含鈣結合劑。,司維拉姆,多丙稀胺：鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆不增加血鈣和鋁濃度，降低TC、LDL及心血管事件降磷作用與含鈣的磷結合劑相當,司維拉姆存在

9、的問題,治療所需劑量較大：要達到有效劑量，每天需服用8-12片，嚴重影響患者服藥的依從性（患者同時還要服用其他10余種藥物）磷結合力受PH影響：鹽酸司維拉姆在pH 7 時藥效最佳, pH 值較低時, 其結合磷酸鹽的潛能顯著減低, 而在體內司維拉姆與磷的結合主要發(fā)生在胃和近端小腸;大劑量的司維拉姆能顯著降低脂溶性維生素A、D、E、K 的吸收;（尤其是需要合并使用骨化三醇的患者）鹽酸司維拉姆會導致代謝性酸中毒,鑭元素Lanthanum

10、,Discovered in 1839 by Mosander Atomic number 57; atomic weight 139 daltons; two stable isotopesSilvery white, malleable, rare earth element found widely in nature and in many foods,福斯利諾? （碳酸鑭）作用機理,三價硬酸性陽離子 – 對磷酸具有高度親和

11、力,不可溶的磷酸鹽經腸道排出體外,,福斯利諾?的磷結合力最強,在切除了5/6腎臟的大鼠模型中，使用碳酸鑭和其他治療方法（所有磷結合劑都按照1000mg鹽/kg/天口服）后尿磷減少量對比,福斯利諾?：高效的磷結合力不受胃腸道PH值變化影響,在胃腸道的整個pH范圍內，鑭離子對磷都有高度的親和力。因此，和其他廣泛使用的磷結合劑不同，在磷尚未被整段小腸吸收之前，就在胃和小腸上半段的酸性環(huán)境中被鑭離子有效結合。,Damment SJP, Web

12、ster I. Poster presented at ASN 2003,100,,磷結合力 (%),,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,FOSRENOL,碳酸鈣,醋酸鈣,氫氧化鋁,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,0,20,40,60,80,100,pH 5,pH 3,pH 7,FOSRENOL,碳酸鈣,醋酸鈣,氫氧化鋁,FOSRENOL,碳酸鈣,醋酸鈣,氫氧化鋁,,,,碳酸

13、鑭和鹽酸司維拉姆體外的磷結合力比較,鑭在胃內的pH值（pH=3）和小腸內的pH值（pH=5-7）環(huán)境時，對磷的結合力分別是鹽酸司維拉姆的200倍和4倍。,福斯利諾?和司維拉姆對磷吸收的對比研究,,福斯利諾?降低血磷迅速起效,24,3.53.02.52.01.51.00,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周,Fosrenol ®

14、375 mg/日,血磷,FOSRENOL在用藥一周內有效降低透析病人血磷水平,Hutchison A et al. Nephron Clin Pract 2005;100:8–19,維持期,滴定期,起始劑量,25,福斯利諾?降磷效果持久穩(wěn)定（長達六年的研究）,48 例患者完成了長達6年的FOSRENOL治療數據顯示，在以后的長期隨訪中，患者血磷水平一直維持在FOSRENOL治療頭6個月所達到的水平,Hutchison A, Prat

15、t R. Poster presented at the 38th Annual Meeting of the American Society of Nephrology, Philadelphia, Pennsylvania. 8–13 November 2005,FOSRENOL與司維拉姆的頭對頭研究,n =,FOSRENOL,司維拉姆,165,163,153,136,148,161,151,148,142,135,**Least

16、-squares mean ± standard error,S.M. Sprague et al，Clin i cal Nephrology, Vol. 72 – No. 4/2009 (252-258),,,福斯利諾?保持PTH正常范圍,,研究周,血清PTH (pg/mL),0,150,200,250,300,篩選,52,16,18,20,22,24,50,100,14,43,26,14,7,3,,,,,,,Fosreno

17、l®,標準治療,K/DOQI指南推薦的CKD 5期患者的目標范圍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Finn WF et al. Clin Nephrol 2006;65:191–202.,,使用FOSRENOL，PTH均在指南建議的范圍以內(150–300 pg/mL, 16.5–33.0 pmol/L),研究月,福斯利諾?顯著降低高鈣血癥的發(fā)生率,Shire

18、Pharmaceutical Contracts Ltd. Fosrenol® – Summary of Product Characteristics 2006Hutchison A et al. Nephron Clin Pract 2005;100:8–19,福斯利諾?安全性---6年觀察（福斯利諾? 在磷結合劑中有最大的研究數據基礎）,Hutchison et al. Nephron Clin Prac 2008;

19、 110: c15-c23,6年的治療血磷、鈣磷乘積控制在達標范圍內血PTH和血鈣水平穩(wěn)定，低鈣血癥發(fā)生率低無暴露相關的不良反應及出現新的不良反應實驗室生化檢測無意料外的或臨床顯著的發(fā)現未發(fā)現臨床相關的肝臟、骨、中樞神經系統或者其他系統影響,福斯利諾?的藥代動力學特點,口服生物利用度極低，胃腸道吸收<0.002%血鑭濃度于6周內達到穩(wěn)定水平，3年研究未發(fā)現血中鑭的蓄積不通過血腦屏障鑭主要通過膽管系統經糞便排泄，腎臟排

20、泄量僅占攝入量的0.000031%,福斯利諾?用法用量,福斯利諾®在中國市場中以500 和750mg的規(guī)格出售，劑型為咀嚼片劑。福斯利諾®為磷結合劑，用于血液透析或持續(xù)非臥床腹膜透析（CAPD）的慢性腎功能衰竭患者高磷血癥的治療。福斯利諾®為咀嚼片，不用以水沖服。福斯利諾®應按分次劑量隨餐或于餐后立即服用，完全咀嚼后再吞咽，不宜整片吞服。不要在餐前服用。推薦福斯利諾®的初始劑量為

21、750-2250mg/天。中國注冊試驗的起始劑量為1500mg/天。每2-3周進行一次福斯利諾®的劑量滴定，直到達到血磷的目標水平；在劑量滴定期間，應進行血磷水平監(jiān)測，之后維持在一個目標水平。對大多數患者來說，要使血磷水平維持在目標水平，福斯利諾®服用劑量應為2250-3000mg/天。,福斯利諾?特性小結,新型磷結合劑，非鈣制劑，對血鈣水平無顯著影響，不增加鈣負荷對磷的親和力最高且不受pH值影響1快速且持續(xù)

22、穩(wěn)定的控磷效果2,3更少的劑量負荷:控制血磷時每日藥片負荷比其它磷結合劑更低4極低生物利用度，人胃腸道吸收<0.002% , 長期治療(長達6年隨訪)后，無任何全身性的安全問題，包括肝臟系統、骨及中樞神經系統5患者長期服用耐受性好2,3是一種理想的磷結合劑,Autissier V et al. Poster presented at ASN 2005 Hutchison AJ et al. Nephron Clin Pr

23、act 2005;100:8–19Hutchison A , Pratt R. Poster presented at ASN 2005Hutchison A, Gill M. Poster presented at ERA–EDTA 2006Persy VP et al. Semin Dial 2006;19:195–9,理想的磷結合劑,對磷有高度的結合力，不影響鈣和PTH水平的調節(jié)，不會被腸道吸收，沒有毒性，不通過腎臟