老肺部感染與抗菌藥物的應(yīng)用

1、老年肺炎的流行病學(xué),,,流行病學(xué),老年肺炎分為三類：CAP（community-acquired pneumonia)NHAP( nursing home-acquired pneumonia)HAP(hospital- acquired pneumonia)“Pneumonia is the special enemy of old age”“Pneumonia is the friend of the aged”,

2、William Osler 1892,,流行病學(xué),肺炎是感染相關(guān)死亡的最常見原因；USA：肺炎列死亡順位中列第6位，在老年人升至第4位。因肺炎死亡的患者89%為65歲以上的老年人；USA：1992年較1979年，>65歲者因肺炎和流感死亡率增加44%，145.6/100 000 209.1/100 000UK：25萬(wàn)CAP/年，其中67%為老年人。肺炎列死亡順位第5位，其中95%為65歲以上的老年人；,—ATS CA

3、P guidelines 2001,,,流行病學(xué),肺炎的發(fā)病率：老年人群是青年人的20倍往往是另一種致死疾病的晚期合并癥60歲以上尸檢中有肺炎者45%(北京醫(yī)院)。 “肺炎是老年人的自然終點(diǎn) ”,,肺炎的發(fā)病率和死亡率隨年齡的增長(zhǎng)而上升,老年肺炎 發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素,,,發(fā)病機(jī)制,宿主因素共性：適應(yīng)能力減退，儲(chǔ)備能力減少，抵抗能力下降。 免疫功能下降 ，基礎(chǔ)肺臟功能下降

4、 粘膜清除功能減退 有效咳嗽減少，隱性吸入增加 差異：遺傳因素，慢性疾病,,發(fā)病機(jī)制,環(huán)境因素：家中：3~9%養(yǎng)老院：20%慢性病房：40~60%病原：寄植,,相關(guān)危險(xiǎn)因素,COPD糖尿病充血性心衰腎功能不全惡性腫瘤,冠心病神經(jīng)系統(tǒng)疾病慢性肝病 支氣管哮喘,慢性的基礎(chǔ)疾病——main risk factor，住院的CAP老年患者60~91%患一種或多種基礎(chǔ)疾病,,相關(guān)危險(xiǎn)因素,－口咽部寄植

5、　　　　　　　－吸入?。骋豪w毛清除能力下降　?。B(yǎng)老院－宿主免疫防御機(jī)制受損　?。?zhèn)靜催眠藥物－近期住院　　　　　　　?。瓪夤懿骞埽糁梦腹堋　　　　　　　。鼰?、酗酒　－基礎(chǔ)健康狀態(tài)不良　　　?。谑中g(shù),,老年肺炎的病理特點(diǎn),,,北京醫(yī)院資料,1993~2001：老年尸檢239例，肺炎126例，檢出率為52.7%。肺炎作為主要疾病的為25例，檢出率10.5%。 肺炎作為第二病理診斷即伴發(fā)性的有71例檢出率29.7%。

6、肺炎作為第一和第二病理診斷的共有96例檢出率40.2%。,,老年肺炎的臨床表現(xiàn),,,不典型——四個(gè)“I”,活動(dòng)受限 Immobility 穩(wěn)定能力下降 Instability便失禁 Incontinence意識(shí)障礙 Intellectual Inpairment 這組表現(xiàn)特別常見，幾乎任何疾病都出現(xiàn),,多發(fā)生于基礎(chǔ)疾病之上原發(fā)肺炎的臨床表現(xiàn)可不典

7、型常首先出現(xiàn)消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病隱襲,病情進(jìn)展快病變吸收緩慢易誤診和漏診,臨床表現(xiàn)特點(diǎn),,經(jīng)典的吸入性肺炎 ---Mendelson’s綜合征,一次急性吸入大量胃內(nèi)容物，引起的化學(xué)性肺炎。若將咽部寄居菌帶入肺內(nèi)，可導(dǎo)致以厭氧菌為主的繼發(fā)性細(xì)菌感染。 神智不清時(shí)如全身麻醉、腦血管意外、酒精中毒、誤服大量鎮(zhèn)靜劑等情況。,,王厚東等. Chest 1998,114(5):1496,,,Cou

8、gh reflex in night,隱匿性吸入性肺炎,直接原因：咽喉功能減退或受抑制。臨床線索：咳嗽和吞咽反射與對(duì)照組有明顯差異。痰中P物質(zhì)與對(duì)照組比明顯減低。直接證據(jù)：氯化碘111標(biāo)記老年肺炎者：肺部放射性增高71%對(duì)照組：陽(yáng)性率為10%。危險(xiǎn)因素：酗酒、鎮(zhèn)靜催眠藥物、腦血管疾病、 食道功能減退、鼻飼,,老年肺炎的X-線表現(xiàn),,,老年肺炎的病原學(xué)特點(diǎn),,,歐洲41項(xiàng)CAP病因

9、學(xué)薈萃分析,致病菌門診(n=9)住院(n=23)ICU(n=13)肺炎鏈球菌19.325.921.7流感嗜血桿菌3.34.05.1軍團(tuán)菌1.94.97.9肺炎支原體11.17.52肺炎衣原體87金葡菌0.21.47.6卡他莫拉菌0.52.5G－腸桿菌0.42.77.5病毒11.710.95.1不明原因49.843.841.5,Eur Respir J 2

10、002,20:suple 36,,,,,,HAP 病原學(xué),早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,鏈球菌,流感桿菌,金葡菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸,綠膿桿菌,不動(dòng)桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),,,HAP病原分布,銅綠假單胞菌21%金黃色葡萄球菌20%其它革蘭陰性桿菌35%念珠菌屬

11、6%,Adapted from Crit Care Med. 1999;27:889.,,2002年5地區(qū)肺鏈對(duì)青霉素的耐藥性,％,1)    王輝，俞云松，劉勇，等.2002～2003年中國(guó)社區(qū)呼吸道感染常見病原菌的耐藥性監(jiān)測(cè)。中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27（3）：155-160,2002年5地區(qū)肺鏈對(duì)阿奇霉素的耐藥性,％,1)    王輝，俞云松，劉勇，等.2002～

12、2003年中國(guó)社區(qū)呼吸道感染常見病原菌的耐藥性監(jiān)測(cè)。中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27（3）：155-160,,,,S. aureus,,Penicillin,[1950s],,Penicillin-resistant,S. aureus,,,Evolution of Drug Resistance in S. aureus,,,MRSA,VRE,,,Non-ICU PatientsICU Patients,,,Antimicrob

13、ial Resistance among Pathogens Causing Hospital-Onset Infections,Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System,,3rd generation cephalosporin-resistant Klebsiella pneumoniae,Fluoroquinolone-resistant

14、Pseudomonas aeruginosa,,,,Antimicrobial Resistance among Pathogens Causing Hospital-Onset Infections,Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System,,Non-ICU PatientsICU Patients,老年肺炎的診斷,,,肺炎的臨床處理方法,,

15、,,,分級(jí)治療,是肺炎評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素,評(píng)價(jià):癥狀,實(shí)變體征,X-線,痰的分析,呼吸系統(tǒng)癥狀：發(fā)熱,咳嗽,咳痰,胸痛,心悸,,老年肺炎的診斷困難,臨床表現(xiàn)不典型 輔助檢查受限 微生物學(xué)方面,漏診、誤診、過(guò)診,,,,重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),意識(shí)障礙R>30次/分PaO2<60mmHg, PaO2/FiO2<300 或需機(jī)械通氣治療BP<90/60mmHg胸片雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48小時(shí)病變擴(kuò)大50%

16、少尿，<20ml/h 或<80ml/4h ,或出現(xiàn)急性腎衰需透析治療,老年肺炎的治療原則,,,治療目的,個(gè)案治療成功避免和減少不良反應(yīng)抑制耐藥產(chǎn)生衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué),,針對(duì)正確診斷的疾病選用正確的藥物確定正確的用藥劑量和療程,Right drug at the right dose for the right duration in the right disease,追 求,,老年肺炎的治療困難,緩慢吸收的

17、肺炎慢性細(xì)菌性肺炎機(jī)化性肺炎X-線陰性多發(fā)小膿腫真菌性肺炎,,CAP的治療,第二代或第三代頭孢菌素或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類Β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類聯(lián)合抗厭氧菌藥物,,HAP的治療,早發(fā)第二代或第三代頭孢菌素Β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑 喹諾酮類,晚發(fā)抗綠膿的Β內(nèi)酰胺類喹諾酮類氨基糖苷類必要時(shí)加用萬(wàn)古,,預(yù)防,流感疫苗肺炎疫苗改善腦血流，肺病醫(yī)腦改善咳嗽和吞咽反射,防治胃食道反流減少口咽部

18、菌量其它增強(qiáng)免疫治療護(hù)理,,老年人抗菌藥物的應(yīng)用,,,,人體,細(xì)菌,抗菌藥物,,,,,,,吸收,分布,代謝,排泄,不,良,反,應(yīng),耐,藥,抗 菌 作 用,吞,噬,免,疫,感,染,人體、抗菌藥物和細(xì)菌的相互關(guān)系,,天然——PG、PV 青霉素類 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 廣譜青霉

19、素： 氨基青霉素：氨芐、阿莫西林 廣譜青霉素：哌拉、替卡、羧芐、磺芐 一代：頭孢唑啉、頭孢拉定?-內(nèi)酰胺類 頭孢菌素 二代：頭孢呋辛、頭孢克洛

20、 三代：頭孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代：頭孢吡肟、頭孢匹羅 頭霉素類：頭孢西丁、先鋒美他醇 非典型 碳青霉烯類：亞胺培南、美洛培南 ?-內(nèi)酰胺類

21、 單環(huán)類：氨曲南 酶抑制劑復(fù)合制劑：哌拉西林/他唑巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦

22、 AMO/CLA等,,,,,?-內(nèi)酰胺類——臨床使用最廣泛的抗菌藥物,,頭孢菌素,第一代頭孢特點(diǎn)：抗菌譜：主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、和部分陰性菌，如大腸桿菌、克雷白桿菌等，但對(duì)假單胞菌屬、腸桿菌屬和沙雷氏菌等無(wú)效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，小于第2、3代頭孢。對(duì)腎臟有一定毒性 第二代頭孢特點(diǎn)：對(duì)G+菌作用<第1代頭孢，G-菌作用較強(qiáng)，但對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。腎毒性<第1代頭孢。,,第三代頭孢菌素,抗需氧G-菌譜最廣，但失去了

23、某些G+活性，如：鏈球及金葡等。對(duì)腸道細(xì)菌活性很強(qiáng)；某些制劑如：他定，能覆蓋綠膿；不能覆蓋腸球菌。不同藥物相差較大：半衰期、抗綠膿活性、對(duì)ESBLs的穩(wěn)定性,,頭霉烯類抗生素,,厭氧菌 ESBL,三種酶抑制劑的比較,,β –內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方,阿莫西林 / 克拉維酸替卡西林 / 克拉維酸氨芐西林/舒巴坦頭孢哌酮 / 舒巴坦哌拉西林/ 他唑巴坦,,單環(huán)類,以氨曲南為代表 綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性菌的窄譜抗生素。 療

24、效與第三代頭孢烯的頭孢噻肟和頭孢他啶相似。 其優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)發(fā)生率低，與青霉素和頭孢菌素交叉過(guò)敏率極低。,,碳青霉烯類,廣譜、高效、耐酶對(duì)綠膿桿菌在內(nèi)的需氧G-桿菌，包括脆弱類桿菌在內(nèi)的厭氧菌以及需氧G+菌是有效的酶抑制劑，特別是對(duì)典型β－內(nèi)酰胺產(chǎn)Ampc酶和ESBL酶耐藥的革蘭陰性桿菌尤為有效。常作為混合感染或病原菌不明的嚴(yán)重感染的目標(biāo)治療或經(jīng)驗(yàn)治療對(duì)MRSA、糞腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌感染無(wú)效，對(duì)支原體、衣原體等非典型感染

25、亦無(wú)效。,,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白合成和肽鏈的延伸 有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用。抗菌譜：革蘭氏陽(yáng)性菌：MSSA、表葡、肺炎鏈球菌革蘭氏陰性菌：腦膜炎球菌、淋病奈瑟氏球菌、流感 嗜血桿菌、莫拉氏菌屬等非典型病原體：軍團(tuán)菌屬、肺炎支原體、衣原體其他： 博氏疏螺旋體、 Hp、MAC,,氨基糖苷類抗生素,作用機(jī)制：影響蛋白質(zhì)合成；

26、造成細(xì)菌胞膜缺損?？咕V：需氧 G-桿菌強(qiáng)殺菌。大觀霉素對(duì)淋球菌高度有效。G+葡球菌：有效，包括耐青霉素金葡菌有效，常與β-內(nèi)酰胺類藥合用，奈替米星活性較強(qiáng)。奴卡氏菌、分支桿菌有效。厭氧菌：無(wú)效。不良反應(yīng)：耳毒性（前庭， 耳蝸功能損害）腎毒性：,,喹諾酮類抗菌藥物,抗菌機(jī)制：抑制DNA螺旋酶，阻礙DNA復(fù)制良好的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程：分布廣、組織濃度高，T1/2較長(zhǎng)，血漿旦白結(jié)合率低、生物利用度高。不良反應(yīng)胃腸道。

27、CNS反應(yīng)，CNS興奮表現(xiàn)。幼年動(dòng)物軟骨組織損害、關(guān)節(jié)痛。肝、腎功能損害，WBC↓，血小板↓、光敏反應(yīng)、Q-T間期延長(zhǎng)、肌腱炎、藥物相互作用等。,,,幾個(gè)重要的概念,MIC：體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗生素濃度。T1/2：體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間 Cmax：用藥后所能達(dá)到的最高血漿藥物濃度。藥-時(shí)曲線下面積: AUC：指血藥濃度-時(shí)間曲線下所圍成的面積，其數(shù)值越大，表示進(jìn)入體內(nèi)的藥量越

28、多抗生素后效應(yīng)（PAE)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸后在被清除的情況下細(xì)菌生長(zhǎng)仍受抑制的現(xiàn)象,,PK/PD重要參數(shù),T>MIC：抗生素的血藥濃度超過(guò)致病菌的MIC的時(shí)間Cmax/MIC：血藥濃度峰值與MIC比值A(chǔ)UC/MIC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與MIC比值,,不良反應(yīng),肝臟損害：肝細(xì)胞損害：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氯霉素類；膽汁淤滯，氯霉素類和林可霉素類。腎臟損害：氨基糖苷類，與劑量和病程有關(guān)。 新霉素&g

29、t;卡那霉素>慶大霉素>丁胺卡那霉素>妥布霉素。多粘菌素類、抗真菌類、兩性霉素Ｂ，萬(wàn)古霉素都有較強(qiáng)腎毒性；磺胺類：磺胺噻唑>氨苯磺胺>磺胺甲基異惡唑。,,不良反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)損害氨基糖苷類： 1 耳毒性：前庭功能損害，主要表現(xiàn)為眩暈和平衡失調(diào) 耳蝸神經(jīng)損害，造成耳聾， 2 神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用等。大劑量青霉素靜脈滴注可致癲癇樣發(fā)作

30、的“青霉素腦病”。四環(huán)素可致良性顱壓增高癥。亞胺培南/西司他丁(泰能)和氟喹諾酮類藥物，已有驚厥和誘發(fā)癲癇的報(bào)道。,,不良反應(yīng),消化道反應(yīng)： 最為常見，幾乎所有藥物均可出現(xiàn) 多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、便秘、腹瀉等 腸道菌群紊亂及二重感染血液系統(tǒng)損害： 氯霉素類最容易影響粒白細(xì)胞的生成，甚至再障 溶血性貧血：青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素及兩性霉素等 抑制腸道細(xì)菌而致維生素K合成障礙而致出血。,,不良反應(yīng),過(guò)敏

31、反應(yīng) 過(guò)敏性休克：多見于青霉素類及鏈霉素 溶血性貧血：青霉素類及頭孢菌素類均能引起，少見 血清病反應(yīng)：多見于青霉素類；血管神經(jīng)性水腫；藥物熱 接觸性皮炎：最常見的不良反應(yīng)，青霉素類最高，尤其氨芐 幾乎可累及所有器官和臟器，有報(bào)告認(rèn)為其可導(dǎo)致SLE、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎或皮肌炎、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎等。,,老年人藥代特點(diǎn),吸收減少：口服 分布不均肌肉萎縮，全身含水量減少，脂肪組織中藥物濃度升高，亦蓄積產(chǎn)生持久作用；