淺談抗菌藥物的應用

1、淺 談 抗 菌 藥 物 的 應 用,房 潔,合理應用抗菌藥物的三個要素,對臨床微生物學的了解對抗菌藥物的了解對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解,微生物的認識抗生素的認識合理應用抗生素,病原微生物,人類與微生物共同生活、相互依存、相互對抗。千分之一左右的微生物過度繁殖，引發(fā)疾病-病原微生物抗菌藥物問世之前，感染疾病肆虐。公元前117年 霍去病-鼠疫 公元540-750年 鼠疫大流行 歐洲近一半人十四世紀，鼠疫，5年間 2

2、500多萬人16世紀后期 大流感 流感病毒 歐洲1/5人口1793年 美國費城 黃熱病流行 黃熱病病毒 數(shù)月間就有5000人死亡,微生物的認識,三人的偉大成就,人們認識了感染的元兇—— 細菌等各種微生物,病原微生物檢查技術(shù),科赫,丹麥醫(yī)生及細菌學家革蘭（Hans Christian J. Gram）,第一次發(fā)明了細菌照相法。先將細菌干燥固定，再用甲基藍進行染色，然后為他們照相。使用蓋玻片制備了永久裝片。使用無菌的土豆片做為固體

3、培養(yǎng)基，同時嘗試用明膠，將其加入到培養(yǎng)基中?；旌系呐囵B(yǎng)基被倒在玻璃平皿上并讓其凝結(jié)成膠。平板技術(shù)被用于從平板表面的菌落分離細菌的純培養(yǎng)。,發(fā)明了一種細菌鑒別的染色方法——革蘭氏染色法。革蘭氏染色屬復染法，即將標本固定后，先用龍膽紫染色，加碘液媒染后用酒精脫色，再用稀釋復紅復染。染色后除可以看到細菌形態(tài)外，還可將細菌分為兩大類，即不被酒精脫色而保留紫色者為革蘭氏陽性菌，被酒精脫色復染成紅色者為革蘭氏陰性菌。革蘭氏染色原理可能與細菌所帶核糖

4、核酸、細菌壁結(jié)構(gòu)通透性、等電點等因素有關(guān)。,,“保持床鋪清潔，室內(nèi)通風，多引流質(zhì)，樹葉是最常見的醫(yī)囑。雖然放學療法依然是治療肺炎的經(jīng)典措施，但是我們目前大多數(shù)用于疾病后期。不過對于體質(zhì)健壯而熱度又高的患者，似乎早期放血治療效果更好?！?-------歐斯勒（William Osler) 《內(nèi)科學原理與實踐》 1907,微生物的認識抗生素的認識合理應用抗生素,抗生素的認識,歷史分類作用機制藥

5、代/藥效學不良反應細菌耐藥機制,歷史-1.抗生素的雛形-霉,《左傳》 (公元前597年)記載說:“叔展曰:有麥曲乎?日:無。...河 豚腹疾奈何?”麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。 數(shù)世紀前,歐洲、南美洲發(fā)霉的面包、玉蜀黍等來治療潰瘍、腸道感 染、膿瘡。,歷史-2.偉大的開始,1.青霉素 2.磺胺 3.鏈霉素,多馬克（德1939）,瓦克斯曼（(美1952）,弗萊明（美1945）,歷史-3.瘋狂的

6、淘菌,1.金霉素-1945 第一個四環(huán)素類，金黃色鏈霉菌2.頭孢菌素- 1948 薩丁島排水溝的頂頭孢，傷寒桿菌3.紅霉素-1949 第一個大環(huán)內(nèi)酯類 紅色鏈霉菌 4.喹諾酮-1920 奎寧；1934 氯喹、萘啶酸；,抗生素的分類,?內(nèi)酰胺類 青霉素類頭孢菌素類頭酶素類碳青霉烯類單環(huán)?內(nèi)酰胺類,氨基糖甙類喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類多肽類四環(huán)素類氯霉素類利福霉素磺胺類,,,,,抗生素的作用機制,1.阻斷細胞壁的合成

7、 3.損傷細胞漿膜，影響通透性 如B內(nèi)酰胺類、萬古、 如多粘菌素、兩性霉素和制 桿菌肽 霉菌素

8、

9、 5.阻斷RNA 2.阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環(huán)喹諾酮類、利福平 如磺胺類、異菸肼、 素、紅霉素和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇

10、 甲硝唑,,,,,,,,藥代動力學和藥效學,藥代動力學：藥物吸收，分布，代謝，排泄藥效學：藥物對機體的作用時間依賴型（％T>MIC〕：β－內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類濃度依賴型（AUC/MIC比率〕：AGS, FQ這些參數(shù)可用于計算具有最佳藥效的給藥方案,抗菌藥物藥代/藥效動力學的臨床意義 Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過程的參數(shù)，可表示為隨時間而變化的組織和體

11、液中的藥物濃度。 Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。 PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。,,常用藥代/藥效動力學參數(shù)及其單位參數(shù) 中文名 T＞MIC 血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間 Cmax:MIC 血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比 AUC:MIC 藥時曲線下面積與最低

12、抑菌濃度之比 （AUIC）,,,,Time > MIC,,,,,Time> MIC,抗生素濃度,MIC1,,,Time (100%),Time> MIC = 血清中抗生素濃度高于MIC的時間段, 用% 表示,,B-內(nèi)酰胺類(青霉素頭孢菌素安曲南碳青霉烯類) 克林霉素大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素克拉霉素TMP/SMz,MIC2,,,,,,,,30%,50%,,,抗生素血藥濃度,MIC,,時間,,曲

13、線下面積,另一類抗菌素：24－h(huán)rAUC/MIC決定預后,24-hr AUC/MIC,,氟喹諾酮類氨基糖甙類,抗生素后效應（PAE）,對革蘭陽性細菌 大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素和許多其他抗生素均具有約1?2hr的PAE 對革蘭陰性細菌 大多數(shù)b-內(nèi)酰胺類抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗生素具有≥2hr的PAE,藥敏試驗的方法學,半定量…紙片擴散法 (抑菌圈直徑)MIC法：稀釋法(肉湯、瓊脂)自動化儀

14、法抗生素連續(xù)梯度法 (Etest )流式細胞儀,藥敏試驗方法1（紙片擴散法〕,材料：浸有一定Abs的干燥的圓濾紙片步驟：制備菌懸液－涂平板－貼紙片－孵育－卡尺測量抑菌圈直徑－判定R、I、S優(yōu)點：選藥靈活、便宜、一個平皿可測多個藥缺點：影響因素多適用于快生長菌、部分苛養(yǎng)菌,,,藥敏試驗方法2－肉湯稀釋法,,,,,,4 816 32 64 128 256 ug/ml,,,

15、,混,混 清,,抗生素倍比稀釋，種菌105CFU/ml ， 孵育35℃，16-20h，判讀,抗感染藥物的不良反應,毒性反應 神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)損害 神經(jīng)肌肉結(jié)頭阻滯 周圍神經(jīng)炎 精神癥狀腎肝血液其他,過敏反應過敏性休克、藥物熱、皮疹、血清病樣反應、血管神經(jīng)性水腫等 二重感染細菌耐藥性的產(chǎn)生和擴散,細菌耐藥機制,細菌耐藥 1945年弗萊明的預言：在不久的將來,青霉素就將在世界普及。

16、缺乏藥品知識的患者很容 易會減少劑量,不足以殺滅體內(nèi)所有的細菌,從而使細菌產(chǎn)生耐藥性。 現(xiàn)狀醫(yī)生要明白抗生素謹慎使用的原因，必須先要了解細菌對環(huán)境適應的機制,2024/2/21,27,細菌耐藥,固有耐藥細菌染色體基因決定的，代代相傳的天然耐藥性。銅綠假單胞菌、卡他莫拉菌對磺胺類 革蘭陰性菌對糖肽類抗生素,獲得性耐藥指細菌在接觸抗生素后，基因自發(fā)性突變或產(chǎn)生新的基因編碼，使本身具有抵抗抗生素而不被殺滅的能力,抗 生 素 抗

17、性 機 制,一、基因突變,二、生物化學機制,點突變結(jié)合轉(zhuǎn)導轉(zhuǎn)化,降解或修飾抗生素β-內(nèi)酰胺酶減少細菌內(nèi)的抗生素濃度干擾抗生素的膜通道 流出泵的作用 抗生素靶點的改變細胞壁前體的改變 結(jié)合端改變，從而不能結(jié)合；靶酶的改變 PBP數(shù)量的減少或者親和力降低；核糖體結(jié)合位點的改變,,微生物的認識抗生素的認識合理應用抗生素,抗生素治療的基本策略,明確患者是否有感染進行合理預測病原體 部位、常見致病菌掌握自己醫(yī)院或

18、社區(qū)的敏感抗生素 了解抗生素藥理學 考慮重要的宿主因素 盡可能不聯(lián)合使用藥物3天內(nèi)改用窄譜抗生素,鑒別診斷是選擇抗生素的基礎(chǔ)；,感染性疾病必備的條件,感染嚴重程度的判斷,病原體感染途徑感染部位感染的臨床表現(xiàn) 全身、局部 輔助檢查 WBC C反應蛋白 PCT,“

19、重錘猛擊”的概念重癥感染：先有感染，在感染的基礎(chǔ)上造成器官功能障礙（神智改變、腎衰竭、呼吸衰竭、凝血功能障礙、肝功能障礙等）或低血壓；重癥：重癥患者，主要矛盾不是感染，,選擇抗生素前應注意的問題,是否有指征是否采集了標本，留取了必要的培養(yǎng)最可能的感染部位及致病菌如果有多種選擇何者最佳（藥代動力學、抗菌譜、副作用、性價比）是否聯(lián)合用藥最佳給藥途徑、劑量培養(yǎng)回報后，是否需調(diào)整療程及耐藥性病人情況,宿主因素,疾病史用藥史

20、（包括不良反應）基礎(chǔ)免疫狀態(tài)肝腎功能特殊人群（老年人、兒童和嬰幼兒、妊娠和哺乳期婦女以及合并用藥的情況）,盡可能不聯(lián)合使用藥物,多種藥物聯(lián)合使用可能相互拮抗而不是協(xié)同聯(lián)合應用抗生素增加副作用風向增加治療成本并增加錯誤給藥的風險增加高耐藥菌感染的風險,抗生素的聯(lián)合用藥指征：,病原菌尚未明確的嚴重感染單一抗微生物藥物不能控制的混合感染單一抗微生物藥物不能控制的敗血癥和感染性心內(nèi)膜炎等嚴重感染聯(lián)合用藥可延緩耐藥菌的產(chǎn)生,3天

21、原則,持續(xù)使用廣譜抗生素3天，能徹底改變宿主的定植菌，出現(xiàn)選擇性耐藥菌。因此，3天后應合理應用抗生素，可以根據(jù)培養(yǎng)和革蘭染色的結(jié)果選擇窄譜抗生素，以治療特異菌的感染；,抗生素不能替代洗手；抗生素不能替代無菌操作；抗生素不能替代引流和清創(chuàng)；抗生素不能作為鑒別診斷的工具；,一場沒有硝煙的戰(zhàn)爭,研究開發(fā)一種抗生素10-12年，一代耐藥菌的產(chǎn)生需要2年，勝算多少？,總結(jié),合理應用抗生素，是每一位臨床醫(yī)生應盡的職責；明診斷、知病原、知藥物