霉酚酸酯在腎移植中的治療藥物監(jiān)測(cè)研究及基因多態(tài)性的影響.pdf

1、目的：探索對(duì)腎移植受者霉酚酸酯(MMF)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的意義，同時(shí)考察藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性對(duì)MMF的藥動(dòng)學(xué)影響及其與MMF相關(guān)胃腸道反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，為腎臟移植受者霉酚酸酯的臨床個(gè)體化用藥提供參考。
　　方法：1.首先建立人血漿中MPA、MPAG的HPLC檢測(cè)方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，進(jìn)行對(duì)206名腎移植受者的MPA、MPAG的藥物谷濃度根據(jù)是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)分組，通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的MPA、MPAG的藥物谷

2、濃度截?cái)嘀?。測(cè)定24例腎移植早期受者全程AUC，用DAS軟件分析藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，用SPSS軟件逐步回歸法擬合估算MPA AUC0-12h的回歸方程，并用Bland-Altman法對(duì)其精準(zhǔn)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　2.采用Sequenom MassArray系統(tǒng)進(jìn)行UGT、ABCC、ABCG、SLCO1B和SLC22A基因分型，針對(duì)24例腎移植早期受者全程測(cè)定的AUC，并根據(jù)不同基因型進(jìn)行分組比較其對(duì)MMF的藥動(dòng)學(xué)影響。另通過(guò)隨訪觀察記錄199

3、例腎移植受者用藥期間的MMF相關(guān)胃腸道反應(yīng)，運(yùn)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件和Haploview4.2遺傳分析軟件研究基因多態(tài)性與MMF相關(guān)胃腸道反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。
　　結(jié)果：1.MPA、MPAG分別在0.2~50μg/mL，2.5~500μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r>0.999)，絕對(duì)回收率均>80%，方法回收率在90%~110%之間，日內(nèi)及日間RSD均小于10%。
　　2.在2015年8月~2016年12月期間，共檢測(cè)腎移植隨訪患者

4、藥物谷濃度820例次，發(fā)生感染共55例次，發(fā)生MMF相關(guān)性胃腸道反應(yīng)有34例次，發(fā)生骨髓毒性有322例次。通過(guò)對(duì)MPA、MPAG谷濃度進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)MPA C0小于2.36mg/L，MPAG C0大于40.70mg/L是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的最佳截?cái)嘀怠?br>　　3.在有限采樣法中，單點(diǎn)擬合的復(fù)相關(guān)系數(shù)均較低，3點(diǎn)以上擬合的復(fù)相關(guān)系數(shù)較高，其中3點(diǎn)（1h、4h、8h）和4點(diǎn)（0.5h、1h、4h、8h）擬合的回歸方程與實(shí)際MPA

5、 AUC0-12h的相關(guān)性好、誤差低，結(jié)合預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性、檢測(cè)成本和可操作性，推薦3點(diǎn)的回歸模型 MPA AUC0-12h=4.74+4.65C4+1.656C1+4.538C8（r2=0.929）。
　　4.分析不同基因型對(duì)MPA、MPAG藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響：對(duì)MPAAUC0-12h有影響的是ABCG2 rs2231142(23.83±3.39 vs30.40±10.51, p=0.034)；對(duì)MPAAUC0-12h與 MPAG AUC

6、0-12h比值有影響的是 SLCO1B1 rs4149057(.0443±.01481 vs.0710±.03440, p=0.022)，對(duì) MPACmax有影響的是 SLCO1B1 rs2291075(5.75±1.81 vs8.17±2.43, p=0.014)。
　　5. UGT1A9 rs13418420、UGT1A8 rs1042597和SLC22A8 rs4149180基因多態(tài)性與MMF胃腸道反應(yīng)顯著相關(guān)，UGT1A9

7、 rs13418420TT/CT/CC3種基因型在正常組與胃腸道反應(yīng)組的分布有差異，p=0.0277；UGT1A8 rs1042597GG/CC/CG3種基因型在正常組與胃腸道反應(yīng)組的分布有差異，p=0.0277；SLC22A8 rs4149180TT/TC/CC3種基因型在正常組與胃腸道反應(yīng)組的分布有差異，p=0.0062。 UGT2B7rs12233719-rs28365062-rs28365063-rs4292394-rs6229

8、8861-rs7438135- rs7439366組成的單體型 GGAAATC在胃腸道反應(yīng)組分布頻率為0.476，顯著高于正常組（分布頻率0.309，p=0.028）。
　　結(jié)論：1.本研究建立的同時(shí)測(cè)定人血漿中MPA、MPAG的HPLC法具有準(zhǔn)確、方便、快速等優(yōu)點(diǎn)，可以用于腎移植受者血藥濃度監(jiān)測(cè)。
　　2.監(jiān)測(cè) MPA及 MPAG谷濃度可以作為 MMF治療藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)，MPA C0小于2.36mg/L，MPAG C0大于4

9、0.70mg/L是發(fā)生藥物不良反應(yīng)的最佳截?cái)嘀怠?br>　　3.腎移植患者使用MMF，以服藥后1h、4h、8h的MPA濃度能夠很好的估算MPA AUC0-12h，可作為臨床監(jiān)測(cè)MPA治療藥物監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。
　　4.ABCG2 rs2231142，SLCO1B1 rs4149057，SLCO1B1 rs2291075基因多態(tài)性是影響MMF在腎移植受者藥動(dòng)學(xué)改變的重要因素。
　　5.UGT1A9 rs13418420、UGT1A8