基因多態(tài)性對(duì)腎移植受者環(huán)孢素調(diào)換為他克莫司給藥方案的影響.pdf

1、目的:(1)探究腎移植受者在以環(huán)孢素（CyclosporineA，CsA）為基礎(chǔ)的免疫抑制劑方案治療期間將CsA調(diào)換為他克莫司(Tacrolimus，TAC)的適應(yīng)證。
　　(2)研究CYP3A5、CYP3A4和ABCB1基因多態(tài)性對(duì)CsA調(diào)換為TAC腎移植受者TAC初始給藥方案的影響。
　　(3)探究CYP3A5、CYP3A4和ABCB1的上游調(diào)控基因PXR、POR和VDR基因多態(tài)性對(duì)CsA調(diào)換為TAC腎移植受者TAC初始

2、給藥方案的影響。
　　最終，為需要將CsA調(diào)換為TAC的腎移植受者制定TAC個(gè)體化給藥方案提供科學(xué)依據(jù)。
　　方法:(1)收集92例將CsA調(diào)換為TAC的腎移植受者的臨床資料，并使用SPSS17.0軟件分析調(diào)換后1年內(nèi)急性排異反應(yīng)(Acute Rejection，AR)和CsA所致藥源性疾病(Drug Induced Diseases，DIDs)改善的情況。
　　(2)采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(Poly

3、merase ChainReaction-Restriction Fragment Length Polymorphism，PCR-RFLP)分析技術(shù)對(duì)CYP3A5*3A6989G、CYP3A4*1GA392G、ABCB1C1236T、ABCB1G(A)2677T、ABCB1C3435T、PXRG7635A、POR*28C1508T、VDRFokI C＞T、VDRBsmI A＞G、VDRApaI G＞T和VDRTaqI T＞C進(jìn)行基因分

4、型。
　　(3)使用SHEsis軟件進(jìn)行等位基因、基因型頻率、連鎖不平衡和單倍體型分析，并進(jìn)行Hardy-weinberg equilibrium遺傳平衡檢驗(yàn)。
　　(4)使用SPSS17.0軟件回顧性分析CYP3A5、CYP3A4和ABCB1及上游調(diào)控基因PXR、POR*28和VDR多態(tài)性對(duì)CsA調(diào)換為TAC后腎移植受者CsA和TAC C0/D的影響。
　　結(jié)果:(1)與CsA未調(diào)換為TAC時(shí)相比（即第0月），調(diào)換后

5、第1、3、6和12個(gè)月，慢性爬行肌酐升高(Creeping serum creatinine，Cscr)和AR腎移植受者的血肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)均下降顯著(P＜0.05或0.01);調(diào)換后第1、3、6和12個(gè)月，藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury，DILI)腎移植受者的直接膽紅素(DB)和總膽紅素(TB)均下降顯著(P＜0.05或0.01)，第12個(gè)月谷氨酸丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)顯著性降低(

6、P＜0.05);牙齦增生(Gingival Hyperplasia，GH)現(xiàn)象在調(diào)換后逐漸停止。腎移植受者的空腹血糖(Fasting Blood Glucose，F(xiàn)BG)于調(diào)換后逐漸升高，并在第12個(gè)月顯著性升高(P＜0.05)。
　　(2) CYP3A5*3基因多態(tài)性不影響調(diào)換后第0天CsA的C0/D(P＞0.05)，但影響調(diào)換后TAC的C0/D，當(dāng)?shù)?8天CYP3A5*3AA組TAC的D分別是CYP3A5*3AG和CYP3A5

7、*3GG組的1.71倍(P=0.000)和3.0倍(P=0.021)時(shí)，CYP3A5*3各基因型TAC才達(dá)到相同水平的靶濃度[(5.77±1.70ng/ml)vs(5.65±1.28ng/ml), P=0.874;(5.77±1.70ng/ml)vs(6.09±1.12ng/ml), P=0.245]，且CYP3A5*3AA、AG和GG組TAC的C0/D之間存在顯著性差異[(50.59±3.40ng·kg/ml/mg/day)vs80.

8、71(64.66-98.65)ng·kg/ml/mg/day,P=0.021;(50.59±3.40ng·kg/ml/mg/day)vs116.16(110-264.53) ng·kg/ml/mg/day,P=0.006]。
　　(3)CYP3A4*1G基因多態(tài)性不影響CsA調(diào)換為TAC的C0/D(P＞0.05);CYP3A5*3-CYP3A4*1G單倍型影響調(diào)換后TAC的C0/D，當(dāng)?shù)?8天純合子單倍型AA-AA組TAC的D分別

9、是AG-AG組和GG-GG組的1.57倍(P=0.047)和2.75倍(P=0.001)時(shí)，TAC才達(dá)到相同水平的靶濃度[(5.30±2.12ng/ml)vs(5.70±1.41ng/ml),P=0.683;(5.30±2.12ng/ml)vs(6.14±1.08ng/ml, P=0.396],且CYP3A5*3-CYP3A4*1G單倍型AA-AA、AG-AG和GG-GG組TAC的C0/D之間存在顯著性差異[(51.14±4.61ng·

10、kg/ml/mg/day)vs80.17(70.72-95.07)ng·kg/ml/mg/day,P=0.032;(51.14±4.61ng·kg/ml/mg/day)vs117.15(110.83-254.49)ng·kg/ml/mg/day,P=0.025]。(4)ABCB1C3435T、ABCB1 G(A)2677T和ABCB1C1236T基因多態(tài)性及其單倍型對(duì)CsA調(diào)換為TAC的C0/D無影響(P＞0.05)。
　　(5)

11、 PXRG7635A基因多態(tài)性不影響調(diào)換方案后第0天CsA的C0/D(P＞0.05);影響調(diào)換后TAC的C0/D，當(dāng)?shù)?8天AA組TAC的D分別是AG組和GG組的0.57倍(P=0.030)和0.57倍(P=0.027)時(shí),AA與AG及GG組TAC的C0/D之間存在顯著性差異[(180.93±99.38 ng·kg/ml/mg/day) vs81.25(62.49-115.68) ng·kg/ml/mg/day,P=0.021;(180

12、.93±99.38 ng·kg/ml/mg/day) vs94.40(70.08-121.01) ng·kg/ml/mg/day,P=0.037]。對(duì)于CYP3A5*3GG腎移植受者，PXRG7635A基因多態(tài)性沒有影響，可能是CYP3A5*3和PXRG7635A之間存在高度的連鎖不平衡現(xiàn)象(D'=99％)導(dǎo)致。
　　(6) POR*28 C1508T基因多態(tài)性對(duì)調(diào)換后CsA和TAC的C0/D無影響（P＞0.05），但對(duì)于CYP3

13、A5*3GG腎移植受者第0天CsA的C0/D有顯著性影響[(71.59±42.32ng·kg/ml/mg/day)vs(42.80±10.83 ng·kg/ml/mg/day),P=0.043;(71.59±42.32ng·kg/ml/mg/day) vs(36.32±16.27 ng·kg/ml/mg/day), P=0.028]。
　　(7) VDRFokI C＞T、 VDRBsmI A＞G、 VDRTaqI T＞C和VDRA

14、paI G＞T對(duì)調(diào)換方案后CsA和TAC的C0/D均無影響(P＞0.05)。對(duì)于CYP3A5*3GG腎移植受者，VDRBsmI A＞G對(duì)第14、21和28天TAC的C0/D均有顯著性影響(P＜0.05)。結(jié)論:(1)使用CsA且血糖正常的腎移植受者，如發(fā)生AR或者CsA所致的CScr、DILI和(或)GH等嚴(yán)重DIDs，將CsA調(diào)換為TAC，可有效提高腎移植受者的生存質(zhì)量。
　　(2)對(duì)于需將CsA調(diào)換為TAC的腎移植受者，應(yīng)根據(jù)

15、CYP3A5*3或聯(lián)合CYP3 A4*1G基因型制定TAC初始給藥方案。建議攜帶CYP3A5*3AA、AG和GG基因型的腎移植受者分別給予TAC的D為0.11～0.12、0.07和0.04mg/kg/day，再根據(jù)TDM結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。
　　(3)對(duì)于CsA調(diào)換為TAC的腎移植受者，PXRG7635A和VDRBsmI A＞G與TAC的代謝密切相關(guān)，兩者有望成為新的影響因素用于優(yōu)化根據(jù)CYP3A5*3和CYP3A4*1G制定的TAC給