他克莫司對(duì)腎移植受者及腎病患者免疫指標(biāo)的影響及其全血穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍的優(yōu)化.pdf

1、目的：應(yīng)用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法（CMIA）測(cè)定腎移植受者和腎病患者體內(nèi)他克莫司全血穩(wěn)態(tài)谷濃度（FK506 C0），結(jié)合排斥反應(yīng)和中毒反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使FK506 C0范圍更加優(yōu)化；研究FK506對(duì)腎移植受者和腎病患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、B細(xì)胞（CD19+）與NK細(xì)胞（CD(16+56)+）的影響，考察腎移植受者及腎病患者淋巴細(xì)胞與FK506 C0和肝、腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

2、，為臨床制定個(gè)體化用藥方案提供參考。
　　方法：
　　1腎移植受者及腎病患者體內(nèi)他克莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍的優(yōu)化
　　統(tǒng)計(jì)2014年3月至2015年3月59例腎移植受者和40例腎病患者資料，包括腎移植受者和腎病患者的性別、年齡、生化指標(biāo)、腎移植術(shù)后移植時(shí)間，結(jié)合354份FK506 C0值結(jié)果以及中毒反應(yīng)和排斥反應(yīng)的情況，考察FK506 C0的合理性。
　　2他克莫司對(duì)腎移植受者免疫指標(biāo)的影響
　　選取6例健康志

3、愿者為對(duì)照組，29例選取以FK506和FK506+嗎替麥考酚酯（MMF）為主的免疫抑制劑治療方案受者為實(shí)驗(yàn)組，按免疫抑制劑治療方案分為2組，A組：?jiǎn)畏?FK506的受者，8例；B組：服用FK506+MMF的受者，21例。將服用FK506+MMF的受者按腎移植術(shù)后生存期分為3組，Ⅰ組：術(shù)后0-1年，7例；Ⅱ組：術(shù)后1-5年，7例；Ⅲ組：術(shù)后>5年，7例。檢測(cè)對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8

4、+）、B細(xì)胞（CD19+）與NK細(xì)胞（CD(16+56)+）的含量，結(jié)合肝、腎功能指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后腎功能穩(wěn)定；受試者試驗(yàn)期間未出現(xiàn)感染和排斥反應(yīng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)期間出現(xiàn)感染和排斥者；妊娠和哺乳期女性受者；臨床資料不全或中途失訪者；受試者血樣無法測(cè)定者。
　　3他克莫司對(duì)腎病患者免疫指標(biāo)的影響
　　選取6例健康志愿者為對(duì)照組，25例以FK506和FK506+五酯膠囊為主要免疫抑制劑治療方案者為實(shí)驗(yàn)

5、組，按免疫抑制劑治療方案進(jìn)行以下分組：A組：13例，服用FK506的腎病患者；B組：12例，服用FK506+五酯膠囊的腎病患者。FK506初始劑量0.05~0.075mg/(kg·d)，2次/日，五酯膠囊2粒/次，3次/日。
　　納入標(biāo)準(zhǔn)：腎病患者病情得到控制或好轉(zhuǎn)，腎功能穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期女性受者，臨床資料不全者以及中途失訪者，受試者血樣無法測(cè)定者。
　　結(jié)果：
　　1腎移植受者及腎病患者體內(nèi)他克莫司穩(wěn)態(tài)谷

6、濃度范圍的優(yōu)化
　　59例腎移植受者監(jiān)測(cè)FK506 C0219次和40例腎病患者監(jiān)測(cè)FK506 C0135次。腎移植受者：移植術(shù)后≤3個(gè)月，C0為8.6±2.7ng/ml；移植術(shù)后>3個(gè)月，C0為6.8±2.5ng/ml；腎移植術(shù)后發(fā)生中毒及排斥反應(yīng)共12例次。腎病患者C0為5.3±2.8ng/ml，臨床緩解率為97.77％。根據(jù)本文對(duì)FK506 C0值、腎移植受者和腎病患者排斥反應(yīng)、中毒反應(yīng)的考察，結(jié)合國(guó)內(nèi)學(xué)者、《中國(guó)成人腎病綜

7、合征免疫抑制治療專家共識(shí)》，建議腎移植受者FK506 C0范圍調(diào)整為：移植術(shù)后≤3個(gè)月，5~12ng/ml；移植術(shù)后>3個(gè)月，3~8ng/ml。腎病患者FK506 C0范圍調(diào)整為：2~8ng/ml。
　　2他克莫司對(duì)腎移植受者免疫指標(biāo)的影響
　　與對(duì)照組相比，A組和B組腎移植受者CD8+T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例明顯升高（PA(CD8+)=0.019<0.05；PB(CD8+)=0.006<0.05）；B組腎移植受者CD4+/CD

8、8+比值、A組和B組腎移植受者CD19+B細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例均明顯降低（PB(CD4+/CD8+)=0.006<0.05、PA(B)=0.017<0.05、PB(B)=0.003<0.05）。
　　與對(duì)照組相比，Ⅰ組和Ⅱ組腎移植受者 CD8+T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例明顯升高（PⅠ(CD8+)=0.009<0.01；PⅡ(CD8+)=0.023<0.05），Ⅰ組和Ⅱ組腎移植受者CD4+/CD8+比值、Ⅰ組和Ⅲ組腎移植受者CD19+B細(xì)胞

9、占淋巴細(xì)胞比例均明顯降低（ PⅠ(CD4+/CD8+)=0.018<0.05、PⅡ(CD4+/CD8+)=0.007<0.01、PⅠ(B)=0.004<0.01、PⅢ(B)=0.001<0.01）；Ⅲ組與Ⅱ組相比，CD19+B細(xì)胞含量明顯降低（P=0.049<0.05）。
　　A組腎移植受者 CD8+T細(xì)胞與 ALT存在直線相關(guān)（ r=-0.933， P=0.002）；CD4+/CD8+比值與Cr、ALT、AST存在直線相關(guān)（rC

10、r=-0.717，PCr=0.045；rALT=0.777，PALT=0.040；rAST=0.841，PAST=0.018）。
　　B組腎移植受者CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值、CD19+B細(xì)胞與 Cr存在直線相關(guān)（ rCD3+=0.483， PCD3+=0.050；rCD4+=0.578， PCD4+=0.015；rCD4+/CD8+=0.540，PCD4+/CD8+=0.025；rB=-0.492，P

11、B=0.045）；CD19+B細(xì)胞與UREA存在直線相關(guān)（r=0.484，P=0.049）。
　　3他克莫司對(duì)腎病患者免疫指標(biāo)的影響
　　與對(duì)照組相比，A組腎病患者CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比例明顯升高（ PCD3+=0.015<0.05、PCD8+=0.044<0.05）；B組腎病患者CD(16+56)+NK細(xì)胞明顯降低（PCD(16+56)+=0.016<0.05）；A組腎病患者與B組相比，CD19+B細(xì)胞

12、含量明顯降低（P=0.032<0.05）。
　　腎病患者CD4+/CD8+比值、CD19+B細(xì)胞與FK506 C0存在直線相關(guān)（rCD4+/CD8+=0.448，PCD4+/CD8+=0.025；rB=0.633，PB=0.001）。
　　腎病患者 CD4+T細(xì)胞、CD(16+56)+NK細(xì)胞與 ALB存在直線相關(guān)（rCD4+=-0.441，PCD4+=0.031；rCD(16+56)+=0.461，PCD(16+56)+=

13、0.023）；CD3+T細(xì)胞與TBIL存在直線相關(guān)（r=-0.537，P=0.012）。
　　結(jié)論：
　　1 CMIA法監(jiān)測(cè)FK506 C0值參考范圍：腎移植術(shù)后≤3個(gè)月，維持在5~12ng/ml；腎移植術(shù)后>3個(gè)月，維持在3~8ng/ml。腎病患者維持在2~8ng/ml。
　　2單服FK506與聯(lián)合MMF對(duì)腎移植受者的免疫細(xì)胞影響差異不大。移植時(shí)間長(zhǎng)的受者隨著FK506 C0的降低，機(jī)體免疫細(xì)胞趨于正常水平。通過監(jiān)測(cè)

14、FK506 C0、免疫細(xì)胞及CRE、UREA水平能進(jìn)一步反應(yīng)腎移植受者的免疫狀態(tài)，為臨床個(gè)體化用藥提供參考。
　　3 FK506抑制腎病患者CD19+B細(xì)胞和CD(16+56)+NK細(xì)胞的表達(dá)，使CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞含量升高。監(jiān)測(cè)FK506 C0時(shí)，同時(shí)測(cè)定CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值、CD19+B細(xì)胞、CD(16+56)+NK細(xì)胞及ALB、TBIL能夠更好地反應(yīng)腎病患者的免疫狀態(tài)。五酯膠囊聯(lián)合