腎移植患者霉酚酸谷濃度與急性排斥反應(yīng)及藥物毒性的臨床研究.pdf

1、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)是器官移植術(shù)后常用的一種免疫抑制劑,是從青霉屬真菌中提取、純化而獲得的一種微生物產(chǎn)物,它是霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)的2-乙基酯類(lèi)衍生物,MMF在人體內(nèi)吸收后經(jīng)血漿酯酶的作用下快速、完全水解成活性代謝物MPA,MPA是選擇性、高效性、可逆性、非競(jìng)爭(zhēng)性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,可抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑,耗竭淋巴細(xì)胞內(nèi)GMP和

2、GTP,阻斷DNA的合成,抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖,從而發(fā)揮其免疫抑制功效[1]。
　　 IMPDH有Ⅰ型和Ⅱ型兩種異構(gòu)體,MPA對(duì)Ⅱ型異構(gòu)體的抑制作用比Ⅰ型異構(gòu)體強(qiáng)4—5倍,在靜息狀態(tài)下,人淋巴細(xì)胞中基因表達(dá)占優(yōu)勢(shì)的是Ⅰ型IMPDH異構(gòu)體,而當(dāng)人體淋巴細(xì)胞活化時(shí),Ⅱ型IMPDH基因表達(dá)明顯上調(diào),而Ⅰ型酶基因表達(dá)基本不變,淋巴細(xì)胞以Ⅱ型IMPDH基因表達(dá)為主,故MPA對(duì)淋巴細(xì)胞的活化、增殖有很強(qiáng)的抑制作用。由于T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)

3、胞的嘌呤合成完全依賴(lài)于從頭合成途徑,在有絲分裂原刺激下從頭合成的嘌呤明顯增加,其它細(xì)胞嘌呤合成除從頭合成外還可以通過(guò)補(bǔ)救途徑合成,因此MPA可以選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的活化增殖,而對(duì)其它非淋巴細(xì)胞胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、精子細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)的抑制增殖效應(yīng)相對(duì)較弱,甚至無(wú)抑制作用[2]。此外,MPA還可以通過(guò)影響體內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫過(guò)程達(dá)到免疫抑制的作用:MPA通過(guò)選擇性的抑制IMPDH,耗竭細(xì)胞內(nèi)的GMP和GTP,也抑

4、制了巖藻糖和甘露糖(這兩種物質(zhì)是人外周血淋巴細(xì)胞活化所必須的)轉(zhuǎn)化為糖蛋白,通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的糖基化而降低淋巴細(xì)胞粘附分子的表達(dá),從而達(dá)到免疫抑制的作用[3]。另外有研究表明[4,5],MPA可以誘導(dǎo)活化T淋巴細(xì)胞凋亡,通過(guò)選擇性抑制iNOS從而抑制NO的合成,干擾體內(nèi)免疫狀態(tài),抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)異種細(xì)胞和其他抗原的反應(yīng)性。
　　 20世紀(jì)60年代人們把MMF當(dāng)作抗腫瘤藥物進(jìn)行研究,臨床上未取得成功,后來(lái)發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制效應(yīng),20

5、世紀(jì)90年代Sollinger等首次報(bào)道采用MMF預(yù)防腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)獲得成功,之后展開(kāi)大規(guī)模雙盲隨機(jī)研究證實(shí)MMF聯(lián)合環(huán)孢素(CsA)和潑尼松預(yù)防和治療腎移植急性排斥反應(yīng)有良好效果,MMF隨即被廣泛應(yīng)用于器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療,成為器官移植和免疫性疾病中使用最廣泛的免疫抑制劑之一。早期的觀點(diǎn)認(rèn)為MMF在腎移植中使用安全、無(wú)明顯毒副反應(yīng),無(wú)需監(jiān)測(cè)其血藥濃度,隨著MMF應(yīng)用的逐漸廣泛,臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富,人們認(rèn)識(shí)到MMF代謝個(gè)

6、體差異性的普遍存在,固定劑量的給藥方式帶來(lái)療效差異和不必要的毒副反應(yīng)。臨床上也常可見(jiàn)到,即使在常規(guī)劑量下,仍有一部分患者發(fā)生毒副反應(yīng),并且減量服藥或分多次服藥后大部分的毒副反應(yīng)可以消失或緩解；而另一些病人則可由于免疫抑制劑用量不足而發(fā)生急性排斥反應(yīng)。由此可見(jiàn),單一劑量的給藥方案存在明顯不足,隨著免疫抑制劑個(gè)體化治療的開(kāi)展,人們希望根據(jù)患者血MPA濃度調(diào)整用藥劑量,將器官移植排斥反應(yīng)和毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。
　　 本文以本中心行

7、腎移植術(shù)的107例患者為研究對(duì)象,采用酶放大免疫分析技術(shù)(enzyme multiplied immunoassay technique,EMIT)對(duì)患者血霉酚酸谷濃度(MPA—C0)進(jìn)行監(jiān)測(cè),并對(duì)發(fā)生的排斥事件及毒副反應(yīng)事件進(jìn)行記錄,分析腎移植患者M(jìn)PA-C0與急性排斥反應(yīng)和藥物毒性之間的相關(guān)性,從而評(píng)價(jià)腎移植術(shù)后對(duì)霉酚酸酯(MMF)進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的意義。
　　 目的:分析腎移植患者M(jìn)PA-C0與急性排斥反應(yīng)和藥物毒性之間的

8、相關(guān)性,從而評(píng)價(jià)腎移植術(shù)后對(duì)MMF進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)的意義。
　　 方法:選擇2009年2月至2010年4月在我中心行腎移植術(shù)的107例患者,男性68例,女性39例,年齡18-69歲,體重38-92kg,平均58 kg,全部患者術(shù)前均行規(guī)律血液透析或腹膜透析治療,妊娠試驗(yàn)(-),肝功能化驗(yàn)指標(biāo)基本正常,乙肝表面抗原(-),丙肝抗體(-),PRA陰性。分別于術(shù)后1月、2月、3月、4-6月,7-12月5個(gè)時(shí)間段內(nèi)化驗(yàn)MPA-C0,并記

9、錄患者期間發(fā)生的急性排斥及藥物毒性事件,根據(jù)發(fā)生急性排斥反應(yīng)及藥物毒性與否將患者分成排斥組(Ⅰ組)、藥物毒性組(Ⅱ組)、正常組(Ⅲ組)。排斥組與正常組、毒副反應(yīng)組與正常組各個(gè)時(shí)間段內(nèi)MPA—C0水平比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；判斷患者發(fā)生急性排斥或毒副反應(yīng)事件的MPA—C0截?cái)嘀凳褂肦OC曲線(xiàn)分析。所有數(shù)據(jù)運(yùn)用spss13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,p<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:72名患者隨訪滿(mǎn)1年,35名患者隨訪滿(mǎn)6個(gè)月,期

10、間共13名患者發(fā)生急性排斥事件,排斥發(fā)生率為12.1％,38名患者共發(fā)生藥物毒性事件62起,藥物毒性發(fā)生率為35.5％,其中,11名患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥,共20起；14名患者出現(xiàn)MMF相關(guān)性腹瀉,共23起；9名患者發(fā)生感染,共15起(巨細(xì)胞病毒肺炎:5起；卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎:1起；單純皰疹病毒感染:7起;帶狀皰疹病毒感染:2起),4名患者出現(xiàn)肝功能損害,共4起。Ⅰ組和Ⅲ組(1月)、Ⅱ組與Ⅲ組MPA—C0水平比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；ROC曲線(xiàn)顯示