藥物對(duì)核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制抗菌藥與抗生素

1、抗微生物藥,病原微生物,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,不良反應(yīng),抗病力,致病力,機(jī) 體,體內(nèi)過程,抗菌藥物,,,,,,,,,抗菌藥物的分類及作用機(jī)理,青霉素類 氨芐青霉素 鄰氯青霉素,RNA 合成抑制,喹諾酮類,利福霉素類,核酸合成抑制,胞質(zhì)膜抑制,多粘菌素 B,,DNA 合成抑制,,磷霉素,,頭孢菌素類頭霉素類,,大環(huán)內(nèi)酯類　麥迪霉素　　紅霉素,,氯霉素,蛋白質(zhì)合成抑制,細(xì)胞壁合成抑制,,四環(huán)素類,,氨基糖苷類,抗菌藥

2、物的作用機(jī)制,抑制核酸代謝,抑制蛋白質(zhì)合成,影響胞漿膜的通透性,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,,,,,,,,抗菌藥物的作用靶位,,化學(xué)治療（chemotherapy） ：用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（包括真菌、細(xì)菌、病毒）、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病稱化學(xué)治療，簡(jiǎn)稱化療。,化療可怕么？,化療藥物： 抗微生物藥：抗菌藥、抗真菌藥、 抗病毒藥 抗寄生蟲

3、藥 抗腫瘤藥,常用術(shù)語,抗菌藥 能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。 抗生素（antibiotics） 是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。,抗菌譜（antibacterial spectrum） ：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍稱抗菌譜。抗菌活性（antibacterialactivity） ：指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。,抑菌劑（bacte

4、riostatic） ：只能抑制微生物生長(zhǎng)、繁殖能力的藥物稱為抑菌劑。最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱。殺菌劑（bactericide） ：凡有殺滅微生物能力的藥物稱殺菌劑。最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC）能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度化療指數(shù) LD50/ED50,

5、化療指數(shù)（CI）是評(píng)價(jià)化療藥物安全性的指標(biāo)。一般以動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值表示，即CI＝LD50/ED50；化療指數(shù)愈大，表明藥物毒性愈小，相對(duì)較安全，但并非絕對(duì)安全，如化療指數(shù)高的青霉素可致過敏性休克。,抗菌后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）,指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然其血清濃度降至最低濃度以下或已消失后，對(duì)微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間。 此種效果

6、的持續(xù)時(shí)間為濃度依賴性。 如氨基苷類一天給藥一次的療法與每天分次給藥同樣有效。,抗菌藥物的抗菌作用機(jī)制,一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成二、影響細(xì)胞膜通透性三、抑制蛋白質(zhì)合成四、抑制核酸代謝 五、影響葉酸代謝,抗生素(antibiotics)是微生物產(chǎn)生的能夠殺滅或抑制細(xì)菌的一類藥物。,抗代謝藥物 次黃嘌呤指能干擾生物代謝過程，從而抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)的藥物，如：6-MP （6-巰基嘌呤）。在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP

7、核苷酸，因而可抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP。,某些毒素也作用于基因信息傳遞過程。,6-巰基嘌呤,抗生素發(fā)展歷史1928 佛萊明發(fā)現(xiàn)青黴素1939年 弗洛理、錢恩純化以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其治療效果1945 共同獲得諾貝爾獎(jiǎng)1935 杜馬克發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物1939 諾貝爾獎(jiǎng)1944 瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈黴素1952 諾貝爾獎(jiǎng)1950 枯草桿菌素、氯黴素、四環(huán)黴素、紅黴素、萬古黴素、喹諾酮類(quinolone)放線菌屬分離出眾多抗

8、生素1962年至今僅兩類新型抗生素被研發(fā)成功－oxazolidinone環(huán)氧酮類 (linezolid)cyclic lipopeptide (daptomycin)環(huán)脂勝肽類抗生素,抗生素的分類,根據(jù)抗生素的來源分 放線菌產(chǎn)生的，占目前發(fā)現(xiàn)的抗生素的2/3。真菌產(chǎn)生的，主要包括青霉菌和頭孢菌素。細(xì)菌產(chǎn)生的，多粘桿菌，枯草桿菌，芽孢桿菌產(chǎn)生的粘多菌素。動(dòng)植物產(chǎn)生的，蒜中的蒜素，動(dòng)物臟器中的魚素（ekmolin

9、).根據(jù)作用譜分:廣譜抗生素，如氨芐青霉素，可抑制G-&G+細(xì)菌抗G+菌的抗生素：如青霉素?？笹-菌的抗生素：如鏈霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四環(huán)類抗生素對(duì)立克次體積較大病毒有一定的作用。抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin)目前在抗病毒、抗癌、等方面還沒有理想的抗生素。根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)分類以β-內(nèi)酰胺類抗生素：包括其青霉素、頭孢菌素類等。它們含有一個(gè)四元內(nèi)酰胺環(huán)，為目前最受重視的一

10、類。,Penicillin Structure,B-內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基團(tuán)則賦予抗生素的穩(wěn)定性、抗菌譜等的變化。,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,羧芐青霉素,青霉素G,氨芐青霉素，氨比西林,氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類或氨基環(huán)醇四環(huán)類抗生素：四環(huán)素類、土霉素以四個(gè)苯為母核。多肽類抗生素：多粘菌素、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。蒽環(huán)類抗生素：阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類抗生素。喹諾酮類抗生素，

11、如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。按照作用機(jī)制分類抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素，,根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素；糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素；以乙酸、丙酸為單位的衍生物， 如紅霉素等丙酸衍。,抗生素類,抗生素抑制蛋白質(zhì)生物合成的原理,,四環(huán)素族,嘌呤霉素作用示意圖,

12、抗生素的生產(chǎn)和提取工藝,菌種,,孢子制備,,發(fā)酵,種子制備,,,發(fā)酵液的預(yù)處理,,提取和精制,,成品包裝,現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝,抗生素的提取,一般用溶媒提取法：利用抗生素在不同的pH條件下的化學(xué)狀態(tài)（游離酸，堿或鹽）存在時(shí)，在水及與水互不相容的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素從一液相轉(zhuǎn)移到另一液相中（如有機(jī)溶劑），已達(dá)到濃縮和提純的目的。,Crystal Structure,其他干擾蛋白質(zhì)生物合成的物質(zhì),毒素(toxin)干擾素(i

13、nterferon),白喉毒素(diphtheria toxin)的作用機(jī)理,,白喉毒素,+,+,白喉毒素,白喉?xiàng)U菌分泌的毒素，具有NAD+: 白喉酰胺ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，催化將NAD+的ADP-核糖基團(tuán)轉(zhuǎn)移到真核生物蛋白質(zhì)合成延伸因子EF-2的白喉酰胺殘基上，使EF-2失活。,干擾素,干擾素是人體受到病毒感染時(shí)產(chǎn)生的一種多功能蛋白質(zhì)（生物學(xué)上叫細(xì)胞因子）。我們都得過流行性感冒，當(dāng)你發(fā)熱、全身肌肉、關(guān)節(jié)酸痛、全身無力時(shí)，你就感受

14、到了干擾素的存在。當(dāng)然也還有其它細(xì)胞因子的參與，但干擾素是病毒感染時(shí)產(chǎn)生的最主要的細(xì)胞因子之一。如果您曾經(jīng)注射過干擾素，醫(yī)生會(huì)告訴你打干擾素后會(huì)出現(xiàn)“流感樣癥狀”，這是因?yàn)榱鞲袝r(shí)的癥狀其實(shí)也是干擾素引起的。,干擾素的重要作用,干擾素是個(gè)多功能的蛋白質(zhì)，屬于人體天然免疫的重要組成部分?？偟膩碚f，干擾素具有以下幾個(gè)重要作用：1、抗病毒作用。當(dāng)我們的機(jī)體感染病毒時(shí)，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的干擾素。2、抗增生作用。這是干擾素能用于治療多種腫瘤的原因

15、。3、免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素是天然免疫的一部分，但干擾素也參與多種特異性的細(xì)胞免疫，如增強(qiáng)感染的肝細(xì)胞表達(dá)被T淋巴細(xì)胞識(shí)別的蛋白質(zhì)，幫助T細(xì)胞識(shí)別病毒感染的細(xì)胞等。4、抗纖維化作用。這是為什么干擾素治療的病人肝纖維化會(huì)明顯好轉(zhuǎn)。 此外，干擾素還有抗新血管增生、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等多種功能。但在治療慢性乙肝方面，抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用，以及抗纖維化作用可能是主要的。,干擾素的作用特點(diǎn),①干擾素屬誘生蛋白，正常細(xì)胞一般不自發(fā)產(chǎn)生干擾素，在受

16、誘生劑(包括病毒、細(xì)菌和某些化學(xué)合成物質(zhì))激發(fā)后，干擾素基因去抑制而表達(dá)；②干擾素系統(tǒng)是發(fā)揮作用最快的第一病毒防御體系，可在很短時(shí)間(幾分鐘內(nèi))使機(jī)體處于抗病毒狀態(tài)，并且機(jī)體在1周～3周內(nèi)對(duì)病毒的重復(fù)感染有抵抗作用；③干擾素的抗病毒效應(yīng)是通過與靶細(xì)胞受體結(jié)合，誘導(dǎo)抗病毒蛋白(AVP)而間接發(fā)揮作用，對(duì)病毒起抑制作用而非殺滅；④干擾素具有種屬特異性，并且不同病毒、不同細(xì)胞對(duì)干擾素敏感性不同；⑤Ⅰ型和Ⅱ型干擾素發(fā)揮不同效應(yīng)，不能相互

17、替代。,干擾素的作用機(jī)理,機(jī)理有兩方面：一是在某些病毒雙鏈RNA存在時(shí)，誘導(dǎo)特異蛋白激酶活化，使起始因子eIF2磷酸化失活，抑制病毒蛋白質(zhì)合成；二是干擾素與雙鏈RNA共同活化特殊的2’-5’A合成酶，生成 2’-5’A，再活化核酸內(nèi)切酶RNase L，使病毒RNA降解。,干擾素的作用機(jī)理,干擾素誘導(dǎo)eIF2磷酸化而失活,干擾素誘導(dǎo)病毒RNA降解,,干擾素的分類,在過去，干擾素是按其與受體結(jié)合的原則，分為Ⅰ型和Ⅱ型，后來發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素

18、按其與抗體結(jié)合的抗原性不同又可分為二類，故把Ⅰ型干擾素又分為α、β兩大類，將原來的Ⅱ型干擾素命名為γ，此后30多年都把干擾素分為α、β、γ三大類，其中雖然有很多人聲稱發(fā)現(xiàn)了第四、第五類干擾素等，但均未得到國(guó)際干擾素和細(xì)胞因子研究學(xué)會(huì)(ISICR)的肯定，最后均被否定。直到近幾年，干擾素的研究又有了十分重大的突破性進(jìn)展。新發(fā)現(xiàn)的IFN­λ1(lambda 1)、IFN­λ2和IFN­λ3，或IL­

19、28A、IL­28B和IL­29都有干擾素活性，但它結(jié)合的受體與Ⅰ型干擾素受體不同。,干擾素的分類,按其與受體結(jié)合的不同，將IL­28A、IL­28B、IL­29或IFN­λ1(lambda 1)、IFN­λ2和IFN­λ3命名為Ⅲ型干擾素。所以，按干擾素與其結(jié)合的受體不同分為TypeⅠ、TypeⅡ和TypeⅢ。干擾素的具體分類如下：Ⅰ型干擾素包括IFN&

20、#173;α(亞型IFNα­1、2、3等；亞亞型IFNα­1a、1b、1c或IFNα­2a、2b、2c等)；IFN­β；IFN­κ；IFN­ε；IFN­ω等。Ⅱ型干擾素即過去的IFN­γ。Ⅲ型干擾素包括IFN­λ1、IFN­λ2和IFN­λ3。,JAK­STAT通路是干擾素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的主要方式,JAK

21、為Janus家族的蛋白酪氨酸激酶，包括Jak­1、Jak­2、 Jak­3、 Tyk­2，STAT(signal transducer and activator of transcription)，即細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(包括STAT­1、STAT­2、STAT­3、STAT­4、STAT­5a、STAT­5b、STAT­6

22、)，其中Jak­1、Jak­2、Tyk­2與STAT­1、STAT­2直接參與了干擾素介導(dǎo)的JAK­STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。,JAK­STAT通路具體過程,①首先從受誘導(dǎo)表達(dá)的INF­α/β和INF­γ分別與異構(gòu)二聚體受體INF AR1­INF AR2和INF GR1­INF GR2的胞外區(qū)結(jié)合開始，由此激活與兩種受體胞內(nèi)區(qū)相連的

23、蛋白酪氨酸激酶Jak­1、Tyk­2與Jak­1、Jak­2。②STAT­1、STAT­2在Jak­1、Tyk­2催化作用下，使蛋白鏈特定位置的酪氨酸磷酸化并形成異二聚體，再與干擾素調(diào)節(jié)因子­9(INF­9)形成三聚體，而兩分子的STAT­1在Jak­1、Jak­2作用下形成同源二聚體。③形成的三聚體和同