人工合成抗菌藥物

1、,第四十三章 人工合成抗菌藥,,第一節(jié) 喹諾酮類藥物(quinolones),第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹諾酮類,一、藥物發(fā)展史,第三代 氟喹諾酮類,諾氟沙星 (norfloxacin 氟哌酸)環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin氟嗪酸)依諾沙星 (enoxacin )洛美沙星

2、 (lomefloxacin)培氟沙星 (pefloxacin)氟羅沙星 (fleroxacin)蘆氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin)曲伐沙星 (trovafloxacin） 左氧氟沙星(levofloxacin),(1)抗菌譜廣：G-(綠膿),G+(金菌),結(jié) 核,支原體,衣原體,厭氧菌(2)無交叉耐藥性(自身和與其它)(3)口服吸收良好,體內(nèi)分布廣組織濃 度高,

3、半衰期長,血漿蛋白結(jié)合率 低,尿中濃度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、 前列腺、淋病及骨、關(guān)節(jié)、皮膚、 軟組織感染(5)不良反應(yīng)少:惡心、嘔吐、食欲減 退、皮疹、頭痛、眩暈.,二、氟喹酮共同特性,三、抗菌作用機(jī)制 1 抑制DNA螺旋酶,阻礙DNA合成而導(dǎo) 致細(xì)菌死亡.因氟喹諾酮可與DNA 雙鏈中非配對堿基結(jié)合,抑制DNA 螺旋酶A亞單位,使DNA超螺旋結(jié)構(gòu) 不

4、能封口,DNA單鏈暴露.導(dǎo)致mDNA 與蛋白合失控,細(xì)菌死亡. 2 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,,形 成,正超螺旋,,DNA斷裂,（-）,A,B,C,D,,封閉,負(fù)超螺旋,（-）,,1.與DNA回旋酶A亞基結(jié)合 G(-),抑制DNA回旋酶，阻礙DNA合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡,作用機(jī)制,,2.與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV G(+),,,,解環(huán)連,,,,四、細(xì)菌耐藥機(jī)制(基因突變)(1) 細(xì)菌DNA螺旋酶改變(2) 細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通

5、道改變(3) 胞漿膜上形成特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)通道 藥物泵出增多,口服吸收較好，血藥濃度較高 t 1/2 較長，3.5 ~ 7 h 血漿蛋白結(jié)合率低 體內(nèi)分布廣， 主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大,五、體內(nèi)過程,六、臨床用途 1 泌尿道感染 前列腺炎 2 呼吸系統(tǒng)感染 肺炎 3 腸道感染與傷寒 痢疾 胃腸炎,七、不良反應(yīng),少且輕微有胃腸反應(yīng)、CNS興奮癥狀、

6、過敏反應(yīng)、軟骨損害,抗酸藥可減少其生物利用度 依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 與非甾體類抗炎藥（阿司匹林）增加其中樞毒性反應(yīng) 因抑制GABA與其受體結(jié)合,八、藥物相互作用,諾氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 應(yīng)用廣 抗菌活性強(qiáng) 用于G-、耐藥菌株感染氧氟沙星(ofloxacin) 用于

7、全身感染洛美沙星(lomefloxacin) 和氟羅沙星(fleroxacin) 抗菌譜廣 抗菌活性強(qiáng) 口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin) 主要對G- 、G+ 用于耐藥菌株感染,八、常用藥物特點(diǎn),,磺胺類抗菌藥,第二節(jié),一、藥物發(fā)展史 最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥 甲氧芐啶的增效作用,,,二、抗菌作用與機(jī)制 影響葉酸代謝,

8、,對氨苯甲酸 + 二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫蝶酸 四氫葉酸

9、 +谷氨酸 一碳單位

10、

11、 核酸合成,,,,,↑磺胺類,↑甲氧芐啶（TMP),,磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？能,①增強(qiáng)抗菌作用 ② 擴(kuò)大抗菌譜 ③ 延緩耐藥性,[抗菌譜] 抗菌范圍廣,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)對G+、G-球菌,大部分G-桿菌、溶血

12、 性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌 、淋球菌、志賀菌屬、大腸桿菌、 傷寒桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌(2)其它:少數(shù)真菌、衣原體、原蟲 （瘧原蟲、弓形體）有效.,[抗菌特點(diǎn)]1.為慢效抑制劑2.必須足量足程,首次加倍3.易受膿液壞死組織或普魯卡因代產(chǎn) 物PABA的影響,使磺胺藥效下降,故 在局部感染應(yīng)清創(chuàng)排膿,且不應(yīng)與普 魯卡因合用.4.哺乳動物可利用外原性葉酸,故對人 毒性小.三、抗藥性

13、 較易產(chǎn)生,磺胺藥之間有交叉抗藥性,產(chǎn)生機(jī)制是與細(xì)菌改變代謝途徑有關(guān).,1.全身性感染短效磺胺異惡唑(SIZ) 尿路感染長效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ) SD — 流腦首選 SMZ — 泌尿道、消化道和呼吸道感染 與甲氧芐啶合用,

14、四、藥物分類,2.腸道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎,3.外用藥 磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋酰(SA) 無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾,五、體內(nèi)過程1.吸收: 用于全身性感染的藥物,口服后吸收迅速而完全,4小時(shí)達(dá)高峰,難吸收藥物,腸道內(nèi)濃度高,可用于腸道感染.,

15、2.分布：吸收后,全身各組織和體液均 可分布(1)游離型(有抗菌作用) (2)結(jié)合型(喪失作用,不透過血腦 屏障 ,血清蛋白結(jié)合多,不易從腎排出.3.代謝:磺胺主要在肝內(nèi)代謝,主要 是磺胺乙酰化,乙?；幕前?可喪 失抗菌作用,且乙?；锶芙舛冉?低,在腎小管中尤其尿液呈酸性時(shí) 易析結(jié)晶.4.排泄:以原形或乙酰化物從腎排出,六 不良反應(yīng)及其防治,（一）腎臟損

16、害 磺胺類藥物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性時(shí),在腎小管內(nèi)更易析出結(jié)晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀. SD、SMZ>SIZ,1.堿化尿液(加等量NaHCO3),多飲水增 加藥物在尿中的溶解度和排泄2.聯(lián)合用藥 3.避免長期,定期查尿:如有結(jié)晶尿則停藥4.老年腎功能不良,脫水、少尿及休克 病人慎用,預(yù)防措施:,,多為皮疹、藥熱、哮喘、剝 脫性皮炎,輕者停藥或用抗組胺藥,重者

17、 宜用糖皮質(zhì)激素.,（二）過敏反應(yīng):,1. G-6-PD缺乏可致溶血性貧血2. 大量使用可致粒細(xì)胞減少,血小板減少, 3 新生兒黃疸(幼兒肝功能不完善,解毒能 力差;處理血中游離膽紅素差,磺胺與膽 紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合,使血中游離 膽紅素增多.) 預(yù)防:G-6-PD缺乏、孕婦、早產(chǎn)兒、 新生兒不宜用,（三）造血系統(tǒng)影響,,,,,（四）其它:惡心、嘔吐、眩暈、頭痛（五）神經(jīng)中樞癥狀

18、 頭暈 乏力,七、臨床應(yīng)用及制劑的選擇1.流腦 首選SD(抗菌效力強(qiáng),血清蛋結(jié)合率 低,腦脊液濃度高)重者加青霉素或 氯霉素靜滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用強(qiáng),口服吸收快,排泄快, 尿中濃度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ 抗菌作用強(qiáng),體內(nèi)乙?；实?游離 型多,4.腸道感染:(菌痢、腸炎) 口服難吸收,腸道濃度高5.鼠疫:SD+鏈霉素6.局部軟組織或創(chuàng)面感染

19、(如燒傷)： SD-Ag對綠膿桿菌作用強(qiáng),具有收斂 作用,刺激小 SML(甲磺天膿)不受 PABA膿液影響7.眼部疾患(沙眼、結(jié)膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力強(qiáng),第三節(jié) 其他合成抗菌藥,甲氧芐啶(TMP) 又稱磺胺增效劑[作用及應(yīng)用] 抗菌譜與磺胺類相似而較強(qiáng),單用易產(chǎn)生抗藥性,故常與磺胺藥合用,[原理] (1)能選擇性地抑制二氫葉酸還原酶,使二氫葉酸不能

20、還原為四氫葉酸,阻止細(xì)菌核酸的合成而。 (2)與磺胺合用,可使菌體葉酸遭雙重阻斷,作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍,且減少用藥劑量并降低抗藥性,使抑菌變?yōu)闅⒕?(3)臨床上常與SMZ用,兩者除雙重阻斷作用外,因體內(nèi)過程,半衰期大致相同,血濃度穩(wěn)定,可以發(fā)生協(xié)同作用. (4)可與抗生素如慶大霉素、四環(huán)素合用,也有增強(qiáng)作用,[不良反應(yīng)] 一般副作用小,長期應(yīng)用因抑制葉酸代謝，可引起粒細(xì)胞性減少、血小板減少和巨幼紅細(xì)胞性貧血，可用甲

21、酰四氫葉酸防治.,[臨床應(yīng)用] 常與SMZ和SD合用,治療呼吸道、泌尿道、腸道感染，以及腦膜炎、敗血癥、傷寒、副傷寒,呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin） 治療泌尿道感染，酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)呋喃唑酮(痢特靈，furazolidone） 口服不吸收，治療腸炎和痢疾甲硝唑（滅滴靈 metronidzole） 抗厭氧菌 抗滴蟲 抗阿米巴原蟲,總結(jié)1 掌握喹諾酮的作用、機(jī)制及用途2 掌握