csco索坦腎癌中國iv期臨床研究結果

1、1,提綱,中國腎癌靶向治療的現(xiàn)狀索坦治療國人晚期腎癌IV期臨床研究結果總結,2,中國腎癌靶向治療的現(xiàn)狀,靶向治療藥物已經(jīng)取代細胞因子（ IFN-α和高劑量IL-2）成為晚期腎癌的標準治療索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四個方面全面超越IFN-α，成為一線治療新標準,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8; Escudier B, et al. Lancet 2007;370:

2、2103–11; Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24; Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; Mulders P. Eur Urol Suppl 2008; 579–84; Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009,mRCC =轉移性腎細胞癌;

3、RCC = 腎細胞癌; PFS = 無進展生存期；OS = 總生存期，QoL=生活質(zhì)量,1-5,6,,背景,全世界每年有200,000 新診斷的RCC病例1約25–30%的RCC患者確診時已為mRCC22006年，歐盟有超過63,000的新發(fā)RCC病例和26,000例死亡 3,近六年來分子靶向藥物明顯提高了晚期腎癌的療效,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; 2.

4、 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75; 3. Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–92; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11; 6. Motzer RJ, et al. N Engl J

5、Med 2007;356:115–24; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:579–84; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 ; 10. 索坦于2007年10月31日在中國批準上市,,6年前…,以細胞因子為基礎的治療

6、可獲得3 – 5個月的中位PFS4–6和13個月的中位OS7,,6年來…,分子靶向藥物極大地改善了mRCC患者的治療結果6,8,9索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四個方面全面超越IFN-α，成為一線治療新標準10,mRCC =轉移性腎細胞癌; RCC = 腎細胞癌; PFS = 無進展生存期；OS = 總生存期，QoL=生活質(zhì)量,3,4,中位 PFS (月),細胞因子時代1–5,靶向藥物時代1–5,5–11（月）,3–5（月）,

7、靶向藥物治療mRCC改善了PFS,,,,0,2,4,6,8,10,12,PFS = 無病生存期；mRCC = 轉移性腎細胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;

8、27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,5,,19–26（月）,13（月）,靶向藥物治療mRCC改善了OS,,,0,5,10,15,20,25,30,靶向藥物治療前1,靶向藥物治療時代2–5,中位 OS (月),OS = 總生存期；mRCC = 轉移性腎細胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Esc

9、udier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,6,靶向藥物治療mRCC提高了 ORR,11–47%,2–13%,,,0,10,20,30,40

10、,50,60,70,80,90,100,靶向藥物治療前1–5,靶向藥物治療時代1–5,ORR (%)*,ORR = 客觀緩解率；mRCC = 轉移性腎細胞癌；PR = 部分緩解；CR = 完全緩解,* ORR = PR + CR,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer

11、 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,7,最新NCCN腎癌臨床實踐指南(2012. V2)推薦,,,復發(fā)或IV期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者,索坦一類證據(jù)推薦一線使用,,,自2007年NCCN指南起，不推薦IFN-α一線使用,8,目錄,中國腎癌靶向

12、治療的現(xiàn)狀索坦治療國人晚期腎癌IV期臨床研究結果結語與展望,9,索坦一線治療中國轉移性腎細胞癌患者的單臂、開放、多中心、IV期臨床研究結果,10,研究背景,索坦是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，作用于PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多個靶點，在多個國家被批準用于晚期腎癌的治療在國外III期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯

13、優(yōu)于a-干擾素的療效 基于III期臨床研究中取得的優(yōu)良的有效性和安全性，SFDA于2007年10月31日批準索坦豁免臨床試驗上市輝瑞公司承諾進行中國晚期腎癌IV期臨床研究，了解在中國人群中，索坦的安全性和有效性截至2011年5月30日，全球已經(jīng)有 133,000 患者使用索坦，中國共有 3,000 腎癌患者接受過索坦治療1,1. 輝瑞公司內(nèi)部數(shù)據(jù),11,索坦2007年10月批準后需要回答的問題,索坦能否重復國外III期臨床研究中優(yōu)

14、良的有效性和 安全性？索坦 50 mg / d，口服，4/2方案 是否適合中國患者？索坦的毒副反應譜是否存在東西方人群的差異？,中國索坦IV期臨床研究將回答上述問題,12,,,,,50 mg / 天口服，每天一次，共4周，隨后停藥2周，一個治療周期共6周（ 4/2方案）,規(guī)格、劑型,索坦： mRCC的一線標準治療,Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) SmPC, June 2009,不能手

15、術的晚期腎細胞癌（advanced RCC）,作用機制,多靶點酪氨酸激酶抑制劑通過抑制PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性,推薦劑量,12.5 mg 膠囊,適應癥,mRCC = 轉移性腎細胞癌; RCC = 腎細胞癌；PDGFRα = 血小板源性生長因子受體α; PDGFRβ =血小板源性生長因子受體β; VEGFR1

16、= 血管內(nèi)皮生長因子受體1; VEGFR2 = = 血管內(nèi)皮生長因子受體 2; VEGFR3 = 血管內(nèi)皮生長因子受體 3; KIT = 干細胞因子受體；FLT3 = Fms-樣酪氨酸-3; CSF-1R = 集落刺激因子受體；RET =膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,,,,,,,VEGF,PDGF,血管通透性,細胞生存、增殖和遷移,血管形成和成熟,,,,VEGFR,PDGFR,,VEGF,,,,PDGF,,,血管內(nèi)皮細胞,周細胞 / 成纖

17、維細胞 / 血管平滑肌,索坦,,,,,,VHL 蛋白質(zhì)功能喪失,Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–37,索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗腫瘤效應,VEGFR = 血管內(nèi)皮生長因子受體；PDGFR = 血小板源性生長因子受體； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管內(nèi)皮生長因子；PDGF =血小板源性生長因子；RCC = 腎細胞癌,,

18、,索坦雙重抑制作用,13,14,研究單位：全國11家三甲醫(yī)院研究者啟動會議：2008年5月首例受試者首次訪視： 2008年7月最后一例受試者末次訪視：2011年8月共入組105例臨床研究報告完成：2012年4月,全國11家研究單位參加中國索坦IV期臨床研究，共入組105例患者，中國最大樣本的前瞻性臨床研究,15,索坦中國IV期臨床研究11家參加單位,16,開放、單臂、多中心臨床研究設計,轉移性腎細胞癌組織學確診有透明細胞成

19、分既往未經(jīng)系統(tǒng)治療 ECOG PS 0 or 1,索坦 50 mg /天，口服 連用4周，停用2周,,N = 105,主要終點: 無進展生存期 (PFS)次要終點：客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）， 一年生存率，安全性指標,開放、單臂、多中心、IV期臨床研究評價索坦一線治療中國mRCC患者的療效及安全性,17,入選標準,≥18歲ECOG 0-1經(jīng)病理組織學檢查，確診具有透明細胞成分的轉移性腎細胞癌，且無法

20、手術治療轉移性腎癌，一線治療有可測量病灶血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等基本正常心臟超聲：LVEF ≥正常值低限(LLN)簽署知情同意書,18,排除標準,無透明細胞成分的腎細胞癌既往接受針對轉移性腎癌的治療既往輔助治療結束至入組的時間少于6個月入組前4周內(nèi)接受大手術或放療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：腦轉移、脊髓壓迫等入組前12個月內(nèi)有：心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外等嚴重心腦血管疾病既往存在甲狀腺功能明顯異常,19,給藥方法,索

21、坦： - 50mg 口服 每日一次 - 連續(xù)服用4周，停藥2周，6周為一個周期 (42天，1.5個月) - 直至不能耐受或疾病進展(PD),20,劑量調(diào)整,毒性反應1/2級：維持原劑量水平毒性反應3級：停藥至毒性≤1級(非血液學毒性)或2級(血液學毒性)后，開始原劑量水平治療。若再次出現(xiàn)3級反應，則下調(diào)1個劑量水平毒性反應4級：停藥至毒性≤1級(非血液學毒性

22、)或2級(血液學毒性)后，下調(diào)1個劑量水平開始治療,NCI –CTC AE 3.0版,21,研究步驟,定期復查甲狀腺功能、凝血功能定期復查心電圖、心臟超聲(LVEF)每周期1次CT/MRI評效(RECIST標準)定期復查血常規(guī)、肝腎功能定期評估ECOG、生命體征,22,患者基線特征，105例均為中國RCC患者,23,105例患者平均年齡54.6歲,肺轉移占76.2%,24,治療周期,,* 受試者可以按照50mg 4/2 方案 完

23、成平均 9.6 個周期,25,治療效果,無進展生存期（PFS）：14.2個月（61.7周）總體生存期（OS）：30.7個月（133.4周）客觀緩解率（ORR）： 31.1%疾病控制率（DCR）：76.7%受試者1年生存概率 ：72.0%,26,中位 PFS ：14.2個月（61.7周） - 優(yōu)于III期研究 *（11.0個月）,* Motzer RJ, et

24、 al. N Engl J Med 2007;356:115–24;,27,中位 OS ：30.7個月（133.4周） - 優(yōu)于III期研究 * （26.4個月）,* Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.,28,最佳療效,* DCR(疾病控制率）定義為CR+PR+SD103例符合方案分析集,29,治療

25、后任何原因引起的不良事件,安全性,N=105,30,安全性,31,減量情況,105例患者中大多數(shù)的的受試者 (58例，59.2% ) 可以完成50mg 劑量 4/2 標準治療方案,32,索坦治療腎癌主要研究的減量情況,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24 Lee S, et al. Eur J Cancer Suppl. 2009;