內(nèi)科學(xué)病毒性肝炎上

1、病毒性肝炎（上）,學(xué)習(xí)目標(biāo)及重點(diǎn)內(nèi)容提示,熟悉病毒性肝炎的病原學(xué)特點(diǎn)，掌握各型肝炎病毒的相關(guān)抗原、抗體系統(tǒng)及其臨床意義。掌握各型病毒性肝炎的流行病學(xué)特征。掌握病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制，重點(diǎn)掌握重型肝炎的發(fā)病機(jī)制。,概 述,定 義： 病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞 死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。臨床表現(xiàn)： 疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常。肝炎病毒種類：已確定甲、

2、乙、丙、丁、戊5種；庚與TTV尚在進(jìn)一 步研究。病毒特點(diǎn)：傳染性強(qiáng)、傳播途徑復(fù)雜，流行面廣，發(fā)病率高。預(yù) 后：少數(shù)發(fā)展為重癥肝炎，部分病毒感染后可發(fā)展為慢肝、 肝硬化甚至肝癌，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。,,甲型,,,,,,乙型,丁型,戊型,丙型,其 他 型 G 、 TTV、,病原學(xué),,表 五種主要肝炎病毒,,,,,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)

3、,圖 HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制周期,全球HBsAg Carrier 3.5億，其中中國(guó)1.2億（9.75%），感染率57.6%全球HCV現(xiàn)癥感染1.7億，中國(guó)3000多萬(wàn)（3.2%）我國(guó)甲肝流行率80%; 戊肝約17%，庚肝4.2%,,,,傳染源,傳播途徑,易感人群,流行病學(xué),,圖 乙型肝炎世界流行分布,超過(guò)20億的人口感染過(guò)乙肝病毒 當(dāng)前乙肝感染者達(dá)到3.5億每年超過(guò)100萬(wàn)的人口死于乙肝感染相關(guān)疾病全球52億人口中有3

4、/4生活在乙肝流行區(qū),乙型肝炎:全球性公共衛(wèi)生問題,我國(guó)肝炎的現(xiàn)狀,是目前感染率發(fā)病率最高、危害最大的傳染病群體HBV感染率為77.2%，HbsAg攜帶率為9.75%（廣西分別為77.9%和13.2%），每年新發(fā)病260萬(wàn)（230/10萬(wàn)）現(xiàn)患肝炎約2800萬(wàn)，其中60%以上為慢性肝炎， 3%將發(fā)展為肝炎后肝硬化每年因肝病死亡約30萬(wàn)人，其中50%死于原發(fā)性肝癌，后者90%以上緣于病毒性肝炎目前尚缺乏特效治療方法甲、乙型肝炎可用

5、疫苗進(jìn)行預(yù)防接種,慢性乙肝感染的自然史,,急性感染,慢性攜帶,痊愈,,,30–50 年,慢性肝炎,穩(wěn)定,進(jìn)展,肝硬化,代償性肝硬化,,,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,失代償性肝硬化(死亡),Simmonds 命名系統(tǒng),根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個(gè)基因型和亞型HCV分為1～6型 1、2、3型可再分亞型即為1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b

6、、4a、5a、6a。,1994年第二屆國(guó)際HCV及其相關(guān)病毒學(xué)術(shù)會(huì)議,,,,1、甲型肝炎：（1）HAV大量復(fù)制并從糞便中排出后，肝細(xì)胞損傷才開始出現(xiàn)。提示：HAV可能通過(guò)免疫介導(dǎo)，而不是直接引起肝細(xì)胞損傷（2）機(jī)體的免疫介導(dǎo)： NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞殺傷肝細(xì)胞（3）與肝細(xì)胞凋亡有關(guān),發(fā)病機(jī)制與病理,2、乙型肝炎：（1）急性自限性乙肝：宿主抗病毒反應(yīng)適宜，肝細(xì)胞一過(guò)損傷，病毒清除而痊愈（2）慢乙肝：免疫調(diào)節(jié)功

7、能紊亂，無(wú)法徹底清除病毒，肝細(xì)胞持續(xù)損傷遷延不愈 （3）重型肝炎：宿主免疫應(yīng)答強(qiáng)烈致大量肝細(xì)胞死亡，非特異因素及繼發(fā)因素如內(nèi)毒素血癥，微循環(huán)障礙等加重肝細(xì)胞損傷（4）ASC：可能與年齡、遺傳因素有關(guān)，免疫低下，免疫耐受， 雖有病毒復(fù)制，卻無(wú)明顯肝細(xì)胞損傷,3、丙型肝炎 可能與乙肝相似，由免疫應(yīng)答介導(dǎo)。 因HCV的變異能力很強(qiáng)，在HCV感染過(guò)程中，新的突變株不斷出現(xiàn)以逃避宿主的免疫清除作用，可能是血清

8、ALT波浪式升高與慢性化原因之一,病毒感染后在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，激發(fā)免疫反應(yīng)。由于免疫介導(dǎo)破壞感染的肝細(xì)胞，引起細(xì)胞損傷，參與免疫效應(yīng)的有T、K以及其他細(xì)胞因子如I L、I FN、TNF等,重型肝炎,細(xì)胞免疫細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）Th細(xì)胞體液免疫早期產(chǎn)生大量HBsAb ，形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，產(chǎn)生“Arthus”反應(yīng)，肝細(xì)胞凋亡內(nèi)毒素：刺激巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞炎性細(xì)胞因子,,病理,基本病理特征：變性、壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、間

9、質(zhì) 增生1、急性肝炎（acute viral hepatitis）： 輕型：肝細(xì)胞腫脹，形如氣球樣，胞漿色淺，胞核濃縮，嗜酸性變，點(diǎn)狀壞死，核細(xì)胞浸潤(rùn) 較嚴(yán)重型急肝：伴橋狀壞死，絕大多數(shù)預(yù)后好，少數(shù)轉(zhuǎn)慢性,2、慢性肝炎：? 輕度慢性肝炎：（G1~2，S 0~2）（1）肝細(xì)胞變性，點(diǎn)狀灶壞死，嗜酸性小體。（2）匯管區(qū)有/無(wú)炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)，輕度碎屑?jí)乃?/p>

10、。（3）小葉結(jié)構(gòu)完整。,? 中度慢性肝炎： G3, S1~3 （1）匯管區(qū)炎癥明顯，伴中度碎屑樣壞死。 （2）小葉內(nèi)炎癥重，伴橋形壞死。 （3）纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)大部分保存。 ? 重度慢性肝炎：G4, S2~4 （1）匯管區(qū)炎癥重或伴重度碎屑?jí)乃馈?（2）橋形壞死范圍廣泛，累及多個(gè)小葉 （3）多數(shù)纖維間隔，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，或形成 早期肝硬化。,表 慢性肝炎病變的分級(jí)

11、、分期,根據(jù)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分別分為1～4級(jí)（Grade，G）和1～4期（Stage，S）,3、急重肝： 肝細(xì)胞重度水腫，終致大塊或亞大塊肝細(xì)胞壞死，肝體積縮小，網(wǎng)狀纖維塌陷，殘余肝細(xì)胞淤膽，呈黃色肝萎縮 4、亞重肝： 肝細(xì)胞新舊亞大塊壞死，肝小葉周邊團(tuán)塊狀肝細(xì)胞再生，小膽管增生和淤膽 5、慢重肝： 在慢肝或肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)亞急性肝壞死的改變。呈現(xiàn)大塊或亞大塊新鮮肝實(shí)質(zhì)

12、壞死,6、淤膽型肝炎,? 有輕度急性變化，有毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形 成，肝細(xì)胞內(nèi)膽色素滯留，出現(xiàn)小點(diǎn)狀色 素顆粒 ? 重者肝細(xì)胞呈腺管狀排列，Kupffer細(xì)胞腫脹并吞噬膽色素。匯管區(qū)水腫和小膽管擴(kuò)張,7、肝硬化,活動(dòng)性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥纖維間隔內(nèi)炎癥假小葉周圍碎屑?jí)乃涝偕Y(jié)節(jié)內(nèi)炎癥病變靜止性肝硬化假小葉周圍邊界清楚間隔內(nèi)炎癥細(xì)胞少結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕,（一）、黃疸 1. 膽小管管壁破裂 2. 肝細(xì)胞腫脹

13、壓迫 3. 肝細(xì)胞膜通透性增加 4. 肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、排泄障礙,病理生理,（二）肝性腦病,發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，目前認(rèn)為是多種因素綜合作用的結(jié)果。血氨及其它毒性物質(zhì)的潴積（短鏈脂肪酸、硫醇） 氨基酸比例失調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)（羥苯乙醇胺、苯乙醇胺）其他： 腦水腫、水電解質(zhì)紊亂 常見誘因： 上消化道出血、高蛋白飲食、感染、大量排鉀利尿、放腹水、便秘和使用鎮(zhèn)靜劑等,（三）出血,肝臟合成凝血因子減少

14、骨髓造血系統(tǒng)受到抑制DIC及繼發(fā)性纖溶胃黏膜廣泛的糜爛和潰瘍門脈高壓引起食管或胃底曲張靜脈破裂,（四）肝腎綜合征,功能性腎衰腎血管痙攣腎內(nèi)血液分流誘因有消化道出血、過(guò)量利尿、大量放腹水、嚴(yán)重感染、DIC、休克及應(yīng)用損害腎臟的藥物等,（五）肝肺綜合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出現(xiàn)氣促、呼吸困難、肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀肺不張、胸腔積液和低氧血癥等病理和功能改變，統(tǒng)稱為肝肺綜合征。原因：肺內(nèi)毛細(xì)管擴(kuò)張，影響氣體交換功能。

15、,（六）腹水,醛固酮分泌過(guò)多導(dǎo)致鈉潴留利鈉激素的減少導(dǎo)致鈉潴留門脈高壓低蛋白血癥肝硬化結(jié)節(jié)壓迫血竇，使肝淋巴液生成增多,（七）繼發(fā)感染,機(jī)體免疫力減退中性粒細(xì)胞功能異常血清補(bǔ)體、纖維連接蛋白、調(diào)理素等低下侵入性診療操作的增加腸道微生態(tài)失調(diào),（一）潛伏期：（二）臨床分型： 1. 急性肝炎：急性黃疸型 急性無(wú)黃疸型 2.慢

16、性肝炎： 輕度、中度、重度 急性重型肝炎 3.重型肝炎： 亞急性重型肝炎 慢性重型肝炎 4. 淤膽型肝炎 5. 肝炎后肝硬化,,,臨床表現(xiàn),（三）各型肝炎的臨床特征： 1、急性黃疸型肝炎： 典型病例病程的三個(gè)階段 （1）黃疸

17、前期：上感樣癥狀：發(fā)熱.頭痛.乏力.上呼吸道癥狀 （5-7天） 胃腸道癥狀：惡心.嘔吐.腹脹.腹瀉. 厭油膩,尿黃、 ALT?

18、 （2）黃疸期： 尿黃加深、黃疸出現(xiàn)、癥狀趨于緩解、可有一過(guò)性膚癢、 (2-6周) 糞色變淺、肝大、觸痛、TBiL ALT? （3）恢復(fù)期： 癥狀消失，黃疸消退，肝功復(fù)常，肝脾回復(fù)正常 (3-4周),急性無(wú)黃疸型： 似黃疸前期表現(xiàn)，癥狀輕， 持續(xù)數(shù)

19、 天消失，可有肝腫大，以ALT升高 為主,各型特點(diǎn),甲、戊型——常有發(fā)熱，戊型易淤膽，孕婦病死 率高乙型——部分有血清病樣癥狀，皮疹、關(guān)節(jié)痛， 大部分完全恢復(fù)丙型——病情輕，但易轉(zhuǎn)慢性丁型——表現(xiàn)為Co-infection 、Superi

20、nfection,2、慢性肝炎： 病 程：遷延或反復(fù)超過(guò)半年或長(zhǎng)期病 毒攜帶者 慢性肝病的體征：面色晦暗、蜘蛛痣， 肝掌，肝脾腫大、中等硬度,慢性肝炎實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo),項(xiàng)目 輕度 中度 重度ALT(u) ?正常3倍 ?正常3倍 ?正常3倍BiL(µ

21、;mol/L) 17.1?34.2 ?34.2?85.5 ?85.5A(g/L) ?35 33?34 ?32A/G ?1.4 ?1.4??1.0 ?1.0PTA(%) ?70 60?70 ?60??40CHE(u/L) ?5400 ?5400??4500 ?4500,,,,,,,,,,,,,,注： A、輕度：（

22、相當(dāng)于CPH或輕度CAH）癥狀 不明顯，僅有1—2項(xiàng)生化指標(biāo)輕 度異常 B、中度： 相當(dāng)于典型CAH C、重度： 有明顯癥狀和慢肝體征，未達(dá)到 肝硬化標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)門脈高壓征，凡 TBil >85.5?mol/L、

23、 ALB <32 PTA 60%~40%， CHE <2500U/L， 有以上四者之一即可診斷,3、重癥肝炎： 占全部病例的0.2-0.5%，病 死率甚高，達(dá)60%-70%,急重肝：（暴發(fā)型肝炎 Fulminant hepatitis） ?病程：171umoI/L ? 肝臟迅速縮小，有肝臭

24、 ? 有出血傾向,PTA<40% ? 特殊神經(jīng)精神癥狀 II O以上肝性腦病 ? 急性腎衰（肝、腎綜合征）,亞 重 肝：,? 病程長(zhǎng)，15天~24周 ? 急黃肝15天以上出現(xiàn)上述癥狀、A/G倒 置、膽酶分 離。有出血傾向,PTA<40%. ? 有II度以上肝性腦?。X病型），出現(xiàn) 在后期，或出現(xiàn)胸腹水（腹水型

25、） ? 易變成壞死后肝硬化,慢 重 肝： A、有慢性肝炎、肝硬化或慢性病毒攜帶史 B、表現(xiàn)似亞重肝 重肝分期：便于判定療效及估計(jì)預(yù)后 早期：符合重肝的基本條件，如“三高”表現(xiàn)， 無(wú)腦病表現(xiàn)及腹水， 30%< PTA<40% 或 病理學(xué)證實(shí) 中期：有II度肝性腦病或明顯腹水，出血傾向

26、 20%<PTA<30% 晚期：有難治性并發(fā)癥和/或難以糾正的電解 質(zhì)紊亂，II度以上肝性腦病,PTA<20%,4、淤膽型肝炎： 類似急黃肝，癥狀輕，有梗阻性黃疸表現(xiàn)，肝大明顯，黃疸時(shí)間長(zhǎng)（2~4個(gè)月以上） 黃疸持續(xù)3周以上，有“三分離”的特征： （1）癥狀與黃疸分離 （2）膽酶分離

27、 （3）黃疸與PTA分離（PTA>60%） ALP、 GGT、CHO、TBA均??,5、肝炎后肝硬化： （1）有慢性肝病體征 （2）有門脈高壓證據(jù)：腹壁和/或食道靜脈 張、腹水。 （3）影像學(xué)改變：肝縮小、表面不平，回 聲增

28、強(qiáng)、不均、結(jié)節(jié)性，門靜脈、脾 靜脈內(nèi)徑增寬。 （4）病理證實(shí),圖 腹壁靜脈曲張,圖 臍疝,腹水,活動(dòng)性肝硬化：有黃疸、ALT高、白蛋白低， 有慢肝表現(xiàn) 靜止性肝硬化：無(wú)癥狀、無(wú)黃疸、ALT正常， 白蛋白低 代償性肝硬化：Child-pugh A級(jí)

29、 PTA >60%、白蛋白?35g/L、 Tbil35µmol/L﹑ 白蛋白< 35g/L，有腹水，肝性腦 病或門脈高壓引起消化道出血,肝功能評(píng)分分級(jí)法項(xiàng)目 0 1

30、 2 3Tbil(?mol)? 17.1 17.1￣25.7 ?25.7￣34.2 ?34.2ALB（g/L） ? 35 > 30￣35 >25￣30 ? 25腹水 無(wú) 無(wú)/有 易控制 頑固,,,,,,,,,,,,I級(jí) （基本正常）：積分為0分 II級(jí) （中等損害）：積分為1-3分 III級(jí)（重度損害）：積分?4分140例

31、脾胃靜脈分流術(shù)：I、II級(jí)手術(shù)死亡率為3.1%、 III級(jí)為22.2%。10年的生存率I級(jí) 81%、II級(jí)54.8%、III級(jí)? 5年。,Child—Pugh肝功能分級(jí)法分級(jí) A B C膽紅素（?mol） ?34.2 34.2-51.3 ?51.3白蛋白(g/L) ?35 30-35

32、 ?30腹水 無(wú) 易控制 頑固腦病 無(wú) 輕度 重營(yíng)養(yǎng) 良好 尚可 差,,,,,,,,,,,,,,小兒肝炎特點(diǎn)：,（1）由于小兒免疫力低下，感染肝炎病毒后 多不表現(xiàn)癥狀，成為“隱性感染” （2） 在感染HBV后則容易成為ASC （3）癥狀較輕，以無(wú)黃疸型或遷延型肝炎為主,,老年型

33、肝炎的特點(diǎn)：,（1）老年人感染肝炎病毒后，發(fā)病率較其他年齡 組低（2）臨床特點(diǎn)： ? 黃疸發(fā)生率高，程度深，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng) ? 淤膽型肝炎多見和并發(fā)癥較多 ? 重癥肝炎比例高，病死率高,,妊娠期肝炎的特點(diǎn)：,（1）妊娠期負(fù)擔(dān)加重，癥狀重，尤以妊娠 后期加重 （2）臨床特點(diǎn)： 消化道癥狀明顯；產(chǎn)后大出血多見；

34、 重癥肝炎比例高，病死率高；可對(duì)胎 兒有影響（早產(chǎn)、死胎、畸形）；妊 娠合并戊肝時(shí)，病死率高達(dá)30%以上， 妊娠合并乙肝，胎兒受傳染機(jī)會(huì)大,,小結(jié),1. 病毒性肝炎的定義；2. 最常見肝炎病毒的類型、乙肝兩對(duì)半 臨床意義、乙肝病毒復(fù)制標(biāo)志3. 各型肝炎的傳染源與傳播途徑4. 各型肝炎的臨床特征，尤其是急性黃