丙酸倍氯米松福莫特羅治療哮喘的藥理學(xué)基礎(chǔ)-20140313

1、丙酸倍氯米松/福莫特羅治療哮喘的優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ),,吸入性糖皮質(zhì)激素丙酸倍氯米松的優(yōu)秀藥理特性,ICS與臨床相關(guān)的藥理特性,Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.,丙酸倍氯米松代謝為活性產(chǎn)物17-單丙酸倍氯米松,丙酸倍氯米松是受體親和力低的前體藥物，95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺內(nèi)迅速被酶水解為活性代謝物17-單丙酸倍氯米松，最終水解為無(wú)活性的倍氯米松。,Daley-Yates

2、PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.,丙酸倍氯米松經(jīng)肺部和吞咽兩條途徑進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán),Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,肺部沉積（10-50%）,肺,自肺完全吸收,系統(tǒng)循環(huán),系統(tǒng)副作用,首過(guò)失活,肝,自胃腸道吸收,胃腸道,吞咽（50-90%）,口咽部沉積,口服可生物利用部分,17-BMP水解速度遠(yuǎn)比21-BM

3、P快，因此36-48h后，血中只能見(jiàn)到21-BMP和B，BDP和17-BMP無(wú)法檢測(cè)出,丙酸倍氯米松經(jīng)吞咽入血后的水解過(guò)程,吞咽入血后，丙酸倍氯米松水解速度較慢（半衰期4.7h）,BDP,17-BMP,21-BMP,酯交換作用,（第1小時(shí)內(nèi)約10%）,B,Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.,丙酸倍氯米松血漿蛋白結(jié)合率高，與布地奈德和氟替卡松類(lèi)似,可降

4、低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn),Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,血漿蛋白結(jié)合率（%）,丙酸倍氯米松,布地奈德,環(huán)索奈德,des-環(huán)索奈德,氟尼縮松,氟替卡松,糠酸莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松分布容積低，全身效應(yīng)低,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,分布容積（L）,丙酸倍氯米松,布地奈德,環(huán)索奈德,des-環(huán)

5、索奈德,氟尼縮松,氟替卡松,糠酸莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松，系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)低,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,半衰期（h）,丙酸倍氯米松,布地奈德,環(huán)索奈德,des-環(huán)索奈德,氟尼縮松,氟替卡松,糠酸莫米他松,曲安奈德,丙酸倍氯米松系統(tǒng)清除率快，優(yōu)于布地奈德和氟替卡松，可降低潛在的系統(tǒng)作用,Derendorf H, et al.

6、Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,系統(tǒng)清除率（L/h）,丙酸倍氯米松,布地奈德,環(huán)索奈德,des-環(huán)索奈德,氟尼縮松,氟替卡松,糠酸莫米他松,曲安奈德,,丙酸倍氯米松對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制作用顯著低于氟替卡松，與布地奈德類(lèi)似,Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.,0.2,0.4,0.8,1.6,2.0,激素劑量（mg/d）,0,20,40

7、,60,80,100,尿皮質(zhì)醇抑制率（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氟替卡松,丙酸倍氯米松,曲安奈德,布地奈德,P＜0.05 氟替卡松 vs. 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之間無(wú)顯著差異,一項(xiàng)薈萃分析，納入27項(xiàng)研究，評(píng)估吸入性糖皮質(zhì)激素治療的全身不良反應(yīng)。,丙酸倍氯米松不影響哮喘患者身高發(fā)育,A

8、llen DB, et al. J Allergy Clin Immunol 1994; 93(6):967-76.,0.00,1.20,2.40,3.60,4.80,6.00,0.00,180.00,360.00,540.00,720.00,900.00,-0.700,-0.400,-0.100,-0.200,0.500,0.800,1.100,無(wú)身高損害,有身高損害,效果,中位持續(xù)時(shí)間（年）,中位劑量（μg）,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,丙酸倍氯米松持續(xù)治療時(shí)間久與無(wú)身高損害顯著相關(guān)（r=+0.273，Z=1.977，P=0.0240）,丙酸倍氯米松治療劑量高與無(wú)身高損害顯著相關(guān)（r=+0.263，Z=2.144，P=0.0160）,一項(xiàng)薈萃分析，納入包含810例哮喘患者的21項(xiàng)研究，評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘患者身高的影響。,丙酸倍氯米松激素等效劑量與氟替卡松類(lèi)似低于布地奈德,Global Initiative for Asthma. Globa

10、l strategy for asthma management and prevention. Updated 2012.,丙酸倍氯米松經(jīng)肺吸入后的水解過(guò)程,Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.,BDP,17-BMP,丙酸倍氯米松被支氣管上皮細(xì)胞吸收后，在肺細(xì)胞的細(xì)胞液中，快速水解為17-單丙酸倍氯米松（半衰期10.4min）,B,17-BMP在肺細(xì)胞

11、液中的穩(wěn)定性較高，即使存在酶的情況下也保持穩(wěn)定，2h內(nèi)僅有10%水解為B，保證長(zhǎng)效抗炎,丙酸倍氯米松肺部生物利用度高，作用強(qiáng),Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.,肺部生物利用度（%）,丙酸倍氯米松,布地奈德,環(huán)索奈德/des-環(huán)索奈德,氟替卡松,糠酸莫米他松,丙酸倍氯米松可在肺內(nèi)形成“蓄水池”，延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間，與酯化作用類(lèi)似,Boobis AR. Respir Med 19

12、98; 92:2-6.,丙酸倍氯米松水解為17-單丙酸倍氯米松取決于丙酸倍氯米松的溶解速度,丙酸倍氯米松水溶性小在肺內(nèi)形成“蓄水池”,BDP,延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間,與布地奈德的酯化作用類(lèi)似,,,,17-單丙酸倍氯米松的糖皮質(zhì)激素受體親和力約為丙酸倍氯米松的25倍，抗炎活性高,Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.,丙酸倍氯米松,17-單丙酸倍氯米松,21-單

13、丙酸倍氯米松,倍氯米松,相對(duì)受體親和力,17-單丙酸倍氯米松的糖皮質(zhì)激素受體親和力高于布地奈德，抗炎作用強(qiáng),Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,相對(duì)受體親和力,丙酸倍氯米松,地塞米松（參考）,布地奈德,17-單丙酸倍氯米松,丙酸氟替卡松,17-單丙酸倍氯米松具有適中的親水性易于穿過(guò)黏液層,Pedersen S, O‘Byrne P. Allergy

14、1997; 52(suppl 39):1-34.,親水性（μg/ml）,17-單丙酸倍氯米松,布地奈德,丙酸氟替卡松,氟尼縮松,曲安奈德,丙酸倍氯米松,17-單丙酸倍氯米松局部抗炎效應(yīng)長(zhǎng),受體親和力高可延長(zhǎng)作用時(shí)間,水溶性低可緩慢釋放,+,17-單丙酸倍氯米松的局部濃度相對(duì)低但長(zhǎng)效使得局部抗炎效應(yīng)較長(zhǎng),Wurthwein G, et al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.,1

15、7-單丙酸倍氯米松的親脂性適中，高于布地奈德，肺內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng),Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.,相對(duì)親脂性,丙酸倍氯米松,17-單丙酸倍氯米松,布地奈德,氟尼縮松,氟替卡松,曲安奈德,地塞米松,ICS親脂性的最佳范圍為3.5-4.5超過(guò)這個(gè)范圍會(huì)導(dǎo)致受體親和力增加的同時(shí)活性降低,17-單丙酸倍氯米松具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)——C21位游離羥基，可延長(zhǎng)肺部滯留時(shí)間,17-單

16、丙酸倍氯米松具有C21位游離羥基：獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道滯留時(shí)間，長(zhǎng)效抗炎,Tunek A, et al. Drug Metab Dispos 1997; 25:1311-7.,,17-單丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用，可延長(zhǎng)肺內(nèi)滯留時(shí)間,Nave R, et al. Respir Res 2007; 8:65.,人肺組織中的脂肪酸酯量（nmol/vial）,2小時(shí),6小時(shí),24小時(shí),17-單丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速，優(yōu)于布地奈

17、德和氟替卡松，起效快,Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.,17-單丙酸倍氯米松,布地奈德,平均吸收時(shí)間（h）,氟替卡松,ICS的肺部平均吸收時(shí)間，即藥物分子吸收入系統(tǒng)循環(huán)需要的平均時(shí)間,17-單丙酸倍氯米松吸入給藥較靜脈給藥半衰期長(zhǎng)，肺部滯留時(shí)間長(zhǎng),Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.,半衰

18、期（h）,17-單丙酸倍氯米松,布地奈德,,,靜脈給藥半衰期,吸入給藥半衰期,可通過(guò)比較靜脈給藥和吸入給藥后的半衰期評(píng)估ICS的肺部滯留時(shí)間，親脂性不是唯一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。,17-單丙酸倍氯米松生成無(wú)活性的最終代謝物，可增強(qiáng)安全性氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不變,1. Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.2. Hochhaus G, et al.

19、 Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7–S15.,丙酸氟替卡松,布地奈德,小結(jié)：丙酸倍氯米松符合有效安全的ICS條件,快速水解為活性代謝物及非活性最終代謝物受體親和力強(qiáng)適中的親脂性和親水性，肺部滯留時(shí)間長(zhǎng)吸收快，肺部生物利用度高血漿蛋白結(jié)合率高，系統(tǒng)半衰期短，清除率高不抑制腎上腺皮質(zhì)作用，不影響身高發(fā)育,,長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑福莫特羅的優(yōu)秀藥理特性,福莫特羅起效快、作

20、用久，是β2受體完全激動(dòng)劑,Lotvall J. Respir Med 2001; 95(Suppl B): S7-S11.,,,,福莫特羅快速起效，與沙丁胺醇類(lèi)似，優(yōu)于沙美特羅——速效,1. van Noord JA, et al. Eur Respir J 1996; 9:1684-8. 2. Politiek MJ, et al. Eur Respir J 1999; 13:988-92.,福莫特羅,沙美特羅,沙丁

21、胺醇,安慰劑,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,FEV1恢復(fù)至基線(xiàn)值85%的幾何平均時(shí)間（分）,,,,,*,*,7.2,6.5,14.1,34.7,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、交叉、雙模擬研究，納入17例輕至中度哮喘患者，使用乙酰甲膽鹼使患者FEV1降低至少30%后，分別給予福莫特羅12μg、沙美特羅50μg、沙丁胺醇50μg和安慰劑吸入治療，評(píng)估患者的肺功能。,* P＜0.017 vs. 福莫特羅P=0.69 福

22、莫特羅 vs. 沙丁胺醇,0,10,20,30,40,50,60,0,20,40,60,80,100,120,140,sGaw平均變化（%基線(xiàn)值）,時(shí)間（分）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,福莫特羅 24μg,沙美特羅 50μg,沙丁胺醇 200μg,* P＜0.05 福莫特羅 vs. 沙美特羅,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，納入30例穩(wěn)定期中度哮喘患者，分別給予福莫特羅24μg、

23、沙美特羅50μg和沙丁胺醇200μg吸入治療，評(píng)估患者的肺功能。,福莫特羅持續(xù)作用長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)——長(zhǎng)效,Lotvall J, Ankerst J. Respir Med 2008; 102: 449-56.,0,4,8,12,16,20,24,0,5,10,15,20,25,,,,,FEV1（% 較安慰劑改善）,福莫特羅 54μg,福莫特羅 18μg,沙丁胺醇 3600μg,沙丁胺醇 1200μg,時(shí)間（h）,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，

24、納入26例穩(wěn)定期可逆性哮喘患者，分別給予單劑量福莫特羅18μg、54μg、沙丁胺醇1200μg、3600μg吸入治療，評(píng)估福莫特羅和沙丁胺醇擴(kuò)張支氣管的持續(xù)作用。,福莫特羅擴(kuò)張支氣管的作用持續(xù)24h顯著高于安慰劑，F(xiàn)EV1較安慰劑的差異：18μg為10%，54μg為12%,福莫特羅具有量效關(guān)系——量效,Pohunek P, et al. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 32-9.,0,5,10,15

25、,20,4.5,9,18,36,3.3,50,,,,,,與安慰劑相比的平均12小時(shí)FEV1改善（%）,福莫特羅,沙美特羅,劑量（μg）（劑量顯示在對(duì)數(shù)刻度上）,福莫特羅3.3μg改善12小時(shí)平均FEV1與沙美特羅50μg相當(dāng)（95% CI：0.6-8.0）,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、不完全交叉研究，納入68例中至重度哮喘兒童（7-17歲），隨機(jī)接受福莫特羅4.5、9、18、36μg，沙美特羅50μg或安慰劑中的四種治療，隨訪(fǎng)12小時(shí)，洗脫期≥3天，

26、評(píng)估患者肺功能。,福莫特羅不隨日治療劑量增加而提高嚴(yán)重不良事件,Sears MR, et al. Eur Respir J 2009; 33:21-32.,哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件,一項(xiàng)薈萃分析，納入64項(xiàng)為期3-12個(gè)月的包含福莫特羅治療哮喘的隨機(jī)對(duì)照、平行分組研究，N=68004，其中49906例患者接受福莫特羅治療，18098例患者接受非福莫特羅治療。,小結(jié)：福莫特羅三效合一，安全性好,快速起效持續(xù)作用長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)具有量效關(guān)系不

27、隨劑量增加提高嚴(yán)重不良事件,,丙酸倍氯米松和福莫特羅的協(xié)同作用,丙酸倍氯米松和福莫特羅作用協(xié)同，機(jī)制互補(bǔ),Barnes PJ. Eur Respir J 2007; 29:587-95.,,,,ICS（丙酸倍氯米松）,LABA（福莫特羅）,,糖皮質(zhì)激素受體,抗炎作用,,,√,√,支氣管擴(kuò)張,,,,⊕,⊕,↑ 糖皮質(zhì)激素受體易位↑ 與激素反應(yīng)元件結(jié)合↑ 抗炎效應(yīng),↑ β2受體表達(dá)↑ β2受體耦合↓ 因β2受體下調(diào)導(dǎo)致的β激動(dòng)劑耐