2015年依折麥布專家共識

1、高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病(VD)(包括冠心病、缺血性卒中短暫腦缺血發(fā)作、動脈粥樣硬化性主動脈疾病以及外周動脈疾病)最為重要的危險因素之一，應用他汀類藥物降低膽固醇水平可以顯著降低VD事件風險。因此，應用他汀類藥物降低膽固醇水平并使之達到相應目標值以下被視為VD一級預防和二級預防的核心策略。臨床實踐中，許多患者接受他汀治療后其膽固醇水平仍不能達到目標值，另有一些患者不能耐受他汀治療，這已成為實現(xiàn)血脂達標的重要羈絆。與此同時，

2、在亞裔人群中應用大劑量、高強度他汀治療的安全性也正引起越來越多的關注。選擇性膽固醇吸收抑制劑的廣泛應用，為更安全有效地降低膽固醇提供了新選擇。中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會心血管病學分會等先后于2010年和2013年組織國內(nèi)專家制定和更新了“膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識“。共識發(fā)布后在國內(nèi)引起廣泛關注，為增進廣大臨床醫(yī)生對此類藥物的認識發(fā)揮了積極作用。新近，“進一步降低終點：益適純

3、有效性國際研究“(IMPROVEIT)揭曉，首次證實非他汀類藥物降膽固醇治療也可降低心血管事件風險，為揭示降低膽固醇與臨床獲益之間的關系提供了新證據(jù)。在此背景下，中國膽固醇教育計劃專家委員會會同中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國康復醫(yī)學會心血管病專業(yè)委員會以及中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會組織專家再次修訂選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識，為合理應用降膽固醇藥物提供臨床指導建議。一、膽固醇與一、膽固醇與VDVD20世紀60

4、年代，美國Framingham心臟研究首次通過流行病學研究證實高膽固醇血癥與冠心病發(fā)病密切相關。以我國人群為基礎的研究顯示，總膽固醇(TC)水平與缺血性心血管疾病發(fā)病風險呈連續(xù)正相關。從3.6mmolL開始，隨著TC水平的增高，發(fā)生不良心血管事件的風險逐漸增高。與TC6.2mmolL時，其風險增高200％[123]。低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)水平與缺血性心血管事件之間存在更密切的關系[14]。20世紀60至90年代，國外先后完成多項

5、降脂治療臨床試驗。這些早期研究顯示，降脂藥物治療可降低膽固醇水平，使冠心病事件發(fā)生率下降，冠心病死亡率有降低趨勢，但非心血管疾病死亡率卻有所增加，總死亡率無下降甚至稍有增加。綜合分析早期降脂治療試驗失敗的原因，可能有以下兩方面因素：降低膽固醇的幅度不夠大；藥物相關不良反應過多。由降脂藥物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了膽固醇降低的益處。1994年公布第一項他汀降脂臨床試驗“斯堪的納維亞辛伐他汀生存試驗“(4S研究)[5]，有力論證了

6、辛伐他汀對于冠心病二級預防的重要意義，初步奠定了他汀類藥物在心血管病防治中的基石地位。隨后的10余年，相繼完成一系列他汀降膽固醇的試驗進一步證實，他汀類藥物明顯降低TC和LDLC水平，且顯著降低冠心病發(fā)病率、心血管病死亡率和全因死亡率。這些大型臨床研究不僅為他汀類藥物的臨床應用提供了可靠依據(jù)，同時也有力論證了積極有效降低膽固醇在心血管疾病防治方面的重要性。“膽固醇理論“認為，膽固醇是動脈粥樣硬化病變的主要成分，沒有膽固醇就沒有VD?；?/p>

7、這一學說，他汀類藥物在VD一級預防和二級預防中的有益作用主要是通過降低血循環(huán)中膽固醇水平實現(xiàn)的。雖然有研究提示他汀還具有抗炎、抗氧化應激、保護血管內(nèi)皮功能等降膽固醇之外的作用(即他汀的多效性)，但這并非是其主要獲益機制。在分析他汀治療與心血管獲益之間關系時，不應過分強調(diào)其降膽固醇之外的作用。2010年發(fā)布的CTT薈萃分析納入了26項樣本量大于1000例的隨機化臨床試驗，結論認為無論基線LDLC水平如何，LDLC水平每降低1mmolL(3

8、8.7mgdl)，主要血管事件(心肌梗死、血運重建聯(lián)合治療，降低LDLC作用與80mgd阿托伐他汀單藥治療相當(LDLC降低幅度50％比51％)。在HingLing等[24]的研究中，阿托伐他汀(20mg)治療后LDLC不能達標的心血管病高?；颊?，被分為2組，分別增加阿托伐他汀劑量(40mg)或聯(lián)合應用依折麥布(10mg)和辛伐他汀(40mg)。聯(lián)合用藥組LDLC降低幅度更大，達標率更高。另一項更大規(guī)模的多中心雙盲研究則證實，聯(lián)合應用辛

9、伐他汀(起始劑量20mgd)和依折麥布(10mgd)的降膽固醇作用顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀(起始劑量10mgd)單藥治療[25]。在老年人群中，聯(lián)合應用他汀與依折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證。Yip和Hegele[26]報道的研究采用多中心隨機雙盲設計，共納入189例年齡≥65歲的高膽固醇血癥患者，比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單用阿托伐他汀治療的有效性與安全性。聯(lián)合治療組LDLC達標率顯著高于阿托伐他汀單藥治療組，且2種治療方法的安全性和

10、耐受性無差異。一項納入20項隨機臨床研究、包含14856例患者的薈萃分析顯示，在他汀基礎上聯(lián)合應用依折麥布，不良事件發(fā)生率與他汀單用無顯著差別，依折麥布與他汀聯(lián)合治療安全性良好[27]?，F(xiàn)有研究提示，常規(guī)劑量他汀(相當于辛伐他汀20～40mg，阿托伐他汀10～20mg，洛伐他汀40mg，普伐他汀40mg，氟伐他汀40～80mg，瑞舒伐他汀5～10mg)治療后，若LDLC不能達標，聯(lián)合應用他汀與依折麥布可改善降膽固醇作用，提高達標率，是一

11、種值得推薦的治療方案。混合性血脂異?；颊咴谂R床上較為常見，對于此類患者他汀仍應被視為基本治療藥物，首要治療目標仍是降低LDLC。然而，對于嚴重高TG血癥[2829]患者，則應將降低TG水平作為首要治療目標以預防急性胰腺炎，此時常需首選貝特類藥物。近年研究提示，在保證降TG療效的同時，聯(lián)合應用依折麥布和非諾貝特還可以使LDLC降低20％以上[2829]。二者聯(lián)合應用時同樣具有良好的安全性與耐受性。四、聯(lián)合應用他汀與依折麥布的臨床研究證據(jù)四

12、、聯(lián)合應用他汀與依折麥布的臨床研究證據(jù)聯(lián)合應用依折麥布與辛伐他汀增強高膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化病變逆轉試驗(ENHANCE試驗)[30]發(fā)現(xiàn)，與單獨應用辛伐他汀(80mg)相比，為雜合子型家族性高膽固醇血癥患者應用依折麥布(10mg)辛伐他汀(80mg)聯(lián)合治療未對頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)產(chǎn)生顯著影響。由于此研究設計存在諸多不合理之處，且IMT不是VD的特異性指標，故其結果不具有重要臨床意義[31]。此后結束的“益適純對頸動脈IM

13、T和全身動脈僵硬度的影響“(VYCT研究)證實，伴頸動脈內(nèi)膜中層厚度增厚的高危冠心病患者應用辛伐他汀(20～40mg)聯(lián)合依折麥布(10mg)治療治療1年，不僅可顯著降低LDLC水平，且使頸動脈IMT顯著降低25％～30％[32]。新近發(fā)表的依折麥布超聲研究(ZEUS研究)顯示，與單用他汀相比，急性冠狀動脈綜合征聯(lián)合應用他汀和依折麥布可以更為有效地降低LDLC并促進動脈粥樣斑塊逆轉[33]。早期結束的數(shù)項臨床終點試驗的亞組分析顯示，聯(lián)合

14、應用他汀與依折麥布可能降低缺血性心血管終點事件風險。在“依折麥布和辛伐他汀治療主動脈狹窄“(SEAS研究)中，主動脈瓣狹窄患者應用辛伐他汀(40mg)聯(lián)合依折麥布(10mg)治療后，雖然其主要復合終點(主動脈與冠狀動脈事件)無顯著減少，但缺血性心血管事件的發(fā)生率顯著降低(15.7％比20.1％)[34]。“終止糖尿病患者動脈粥樣硬化研究“(SS試驗)的亞組分析顯示，聯(lián)合應用他汀與依折麥布延緩頸動脈粥樣硬化病變進展[3536]。這些研究同

15、時證實，依折麥布與他汀聯(lián)合應用可顯著降低TC與LDLC水平，并可能減少臨床終點事件，且其安全性和耐受性良好。SHARP研究[37]共入選9438例慢性腎病患者。將其按照4∶4∶1的比例隨機給予以下治療：依折麥布10mgd聯(lián)合辛伐他汀20mgd，安慰劑，或辛伐他汀20mgd(本組患者在研究進行1年后分別納入依折麥布10mgd聯(lián)合辛伐他汀20mgd組與安慰劑組)，中位數(shù)隨訪時間4.9年。結果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組患