肺癌專家共識(shí)

1、晚期肺癌的治療進(jìn)展,2016.03.02 代鳳娟,,患者高xx，男，82歲，以“右肺癌術(shù)后16年余，靶向治療5月余”為主訴入院，16年前因咳嗽、咳痰、痰中帶血至鄭州市第二人民醫(yī)院行胸部CT，提示：右肺下葉占位，具體不詳，行“右肺癌根治術(shù)”，術(shù)后病理不詳。術(shù)后行化療1周期，具體不詳，因不能耐受副作用，停止化療。2013.06復(fù)查發(fā)現(xiàn)左肺下葉占位，大小約5cm（家屬述，具體不詳）至河南省胸科醫(yī)院再次行“左肺腫塊切除術(shù)”，術(shù)后病理：腺鱗癌

2、。術(shù)后未行治療。2014.07再次發(fā)現(xiàn)左肺腫塊，至河南省胸科醫(yī)院再次行“左肺腫塊切除術(shù)”，術(shù)后病理：低分化腺癌。2月前出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，痰中帶血，2015.07.16至我院行CT提示：雙下肺術(shù)后改變，左下肺門區(qū)團(tuán)塊影；2左余肺結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移可能，肺頂部條形高密度影；3右肺胸膜下斑片、結(jié)節(jié)影；4縱膈多發(fā)淋巴結(jié)增大；5雙側(cè)冠脈走形區(qū)高密度影；6雙側(cè)肋骨走形不整。,,2015/09/01基因檢測(cè)：EGFR無(wú)突變；2015/09/20給予行

3、靶向藥物吉非替尼（印度版）口服，2015/11/24復(fù)查胸部CT提示腫塊穩(wěn)定。本次入院復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展。探討下一步治療方案。,●概述,原發(fā)性肺癌（以下簡(jiǎn)稱肺癌）是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。國(guó)家癌癥中心2015年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2006年-2011年我國(guó)肺癌5年患病率是130.2（1/10萬(wàn)）。其中男性84.6（1/10萬(wàn)），居惡性腫瘤第2位。女性45.6 1/10萬(wàn)），居惡性腫瘤第4位。,●臨床表現(xiàn),晚期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯

4、血、胸痛、發(fā)熱、氣促等癥狀。當(dāng)腫瘤在胸內(nèi)蔓延侵及周圍組織時(shí)，可導(dǎo)致聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征（superior vena caval obstruction syndrome）、霍納氏綜合征（Horner syndrome）、胸腔積液及心包積液等。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時(shí)，可引起相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)。另外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes），包括庫(kù)欣綜合征（Cushing

5、syndrome）、抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH）、高鈣血癥、類癌綜合征（carcinoid syndrome）及繼發(fā)增殖性骨關(guān)節(jié)病等。,●體格檢查,部分晚期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎和共濟(jì)失調(diào)等征象。體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征等表現(xiàn)時(shí)，需警惕肺癌局部侵犯及轉(zhuǎn)移。出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)、鎖

6、骨上淋巴結(jié)腫大等需除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,●分期,1.NSCLC目前晚期NSCLC的分期采用IASLC2009年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)或2015年第八版分期標(biāo)準(zhǔn)。第七版分期標(biāo)準(zhǔn)中M1a包括胸腔/心包積液、對(duì)側(cè)或雙側(cè)肺結(jié)節(jié)或胸膜結(jié)節(jié)；M1b指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。第八版分期標(biāo)準(zhǔn)中M1a包括胸腔/心包積液、對(duì)側(cè)或雙側(cè)肺結(jié)節(jié)或胸膜結(jié)節(jié)；M1b包括單個(gè)器官的孤立轉(zhuǎn)移；M1c包括單個(gè)器官的多處轉(zhuǎn)移或多個(gè)器官的多處轉(zhuǎn)移。,,2.SCLC目前廣泛期SCLC的分期可采

7、用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（Veterans Administration Lung Study Group, VALG）提出的局限期（limited disease, LD）和廣泛期（extensive disease, ED）分期方法。廣泛期為病變超出同一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,●治療,（一）治療原則,晚期肺癌應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療，根據(jù)患者的病理類型、分子遺傳學(xué)特征以及患者的機(jī)體狀態(tài)制定個(gè)體化的治療策略

8、，以期最大程度地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展程度、提高生活質(zhì)量。,1晚期NSCLC患者的全身治療：,（1）EGFR基因敏感突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦EGFR-TKIs一線治療，ALK融合基因陽(yáng)性患者推薦克唑替尼一線治療。        （2）、EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知的晚期NSCLC患者，如果美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Co

9、operative Oncology Group, EOCG）體力狀況（performance status, PS）評(píng)分為0分-1分，應(yīng)當(dāng)盡早開(kāi)始含鉑兩藥方案的全身化療（推薦化療方案見(jiàn)表1）。對(duì)不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。對(duì)于合適的患者，可以考慮聯(lián)合血管生成抑制劑治療。,1晚期NSCLC患者的全身治療：,（3）、ECOG PS評(píng)分為2分的晚期NSCLC患者應(yīng)給予單藥化療，ECOG PS評(píng)分≥3分的患者不建議

10、使用細(xì)胞毒類藥物化療，建議采用最佳支持治療。        （4）、二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突變且不合并耐藥突變的患者，如果一線和維持治療時(shí)沒(méi)有應(yīng)用EGFRTKIs，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs；對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮化療。       在全身治療基

11、礎(chǔ)上針對(duì)具體的局部情況，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量。,2、廣泛期SCLC的治療,廣泛期SCLC應(yīng)采用化療為主的綜合治療。一線治療推薦EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）、EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）、IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）、IC方案（伊立替康聯(lián)合卡鉑）?；熡行Щ颊呖煽紤]行預(yù)防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）治療。如果化療有效者，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶控制，一般情況

12、尚好者可行胸部病變放療。,（二）內(nèi)科治療,1、晚期NSCLC的化療,（1）一線化療        在我國(guó)，長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇聯(lián)合鉑類是最常見(jiàn)的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案[12]。對(duì)于非鱗癌NSCLC，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案療效明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，并且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者的治療。&#

13、160;       替吉奧（S-1）聯(lián)合順鉑或卡鉑是一個(gè)新的一線治療晚期NSCLC的化療方案。我國(guó)進(jìn)行的SC-103試驗(yàn)結(jié)果顯示，S-1聯(lián)合順鉑（SP）組一線治療晚期NSCLC的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）非劣效于多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）組。SP組3度/4度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱及中性粒細(xì)胞減少

14、的發(fā)生率明顯低于DP組[13]，但目前我國(guó)CFDA尚未批準(zhǔn)該藥應(yīng)用于晚期NSCLC患者的治療。,,紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（paclitaxel, Abraxane）聯(lián)合卡鉑是另一個(gè)新的一線治療晚期NSCLC的有效方案。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于晚期肺鱗癌患者紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對(duì)于非鱗NSCLC患者兩方案的總有效率相似。亞組分析顯示，對(duì)于年齡大于70歲的老年患者，與紫杉醇聯(lián)合

15、卡鉑方案相比，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著提高了OS。除此之外，紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯低于紫杉醇組[14]。因此，2012年10月11日美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于晚期NSCLC患者的治療，但目前我國(guó)CFDA尚未批準(zhǔn)該藥用于晚期NSCLC的治療。,（2）維持治療,對(duì)一線化療達(dá)到疾病控制[完全緩解（complete remission, CR）+部分緩解（p

16、artial remission, PR）+穩(wěn)定（stable disease, SD）]的晚期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。培美曲塞可以用于非鱗癌NSCLC的同藥維持治療，另外，吉西他濱也可以用于NSCLC的同藥維持治療，換藥維持治療的藥物有多西他賽和用于非鱗癌NSCLC的培美曲塞。培美曲塞用于晚期NSCLC換藥維持治療的研究顯示，一線含鉑

17、方案化療后培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)PFS及OS，晚期非鱗癌NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長(zhǎng)OS[15]。多西他賽用于維持治療的研究?jī)H顯示PFS獲益，并未獲得OS的延長(zhǎng)[16]。,（3）二線/三線化療,二線化療可選擇的化療藥物包括多西他賽和用于非鱗癌NSCLC的培美曲塞。三線治療可參加臨床試驗(yàn)或給予最佳支持治療。,2、廣泛期SCLC的化療,由于SCLC的生物學(xué)特性與其他組織學(xué)類型不同，診斷時(shí)廣泛期

18、占2/3?；熓菑V泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于ECOGPS評(píng)分0分-2分者，推薦的一線化療方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。臨床試驗(yàn)已證實(shí)對(duì)于未經(jīng)治療的廣泛期SCLC患者，IP方案在療效上不劣于EP方案[17]。廣泛期SCLC、ECOG PS評(píng)分3分-4分者，可在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，選擇包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時(shí)聯(lián)合局部放療等。一線化療后如果全身播散病灶少、治療后

19、疾病控制良好、ECOG PS評(píng)分為0分-2分者，經(jīng)選擇的患者可進(jìn)行胸部放療；一線治療達(dá)CR、ECOG PS評(píng)分為0分-2分者，可考慮PCI。,一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗(yàn)。臨床上將復(fù)發(fā)患者分為3類：①難治性復(fù)發(fā)：一線化療過(guò)程中疾病進(jìn)展；②耐藥復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展；③敏感復(fù)發(fā)：一線化療結(jié)束3個(gè)月以后疾病進(jìn)展。二線化療的療效與患者對(duì)一線化療的反應(yīng)及從一線化療到疾病復(fù)發(fā)的

20、時(shí)間有關(guān)?？傮w上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進(jìn)展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復(fù)發(fā)患者對(duì)大多數(shù)藥物的療效差，有效率≤10%，敏感復(fù)發(fā)者的預(yù)期有效率約為25%。3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。3個(gè)月-6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個(gè)月后疾病進(jìn)展者可選擇初始治療的化療方案。,3、抗血管生成藥物治療,（1）重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostatin，恩度）

21、：I I I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度，能顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（ time to progression, TTP），兩組之間毒副反應(yīng)無(wú)顯著差異。2006年7月24日CFDA批準(zhǔn)恩度與化療聯(lián)合用于治療III期/IV期NSCLC患者[18]。,,（2）貝伐珠單抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究[19]和BEYOND研究[20]的結(jié)果均顯示，在

22、紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，能顯著延長(zhǎng)晚期非鱗癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究[21]結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗化療4個(gè)周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持更能明顯延長(zhǎng)PFS。2015年7月9日CFDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。,4、EGFR-TKIs,EGF

23、R是目前肺癌研究最充分的分子靶點(diǎn)。肺腺癌患者EGFR基因突變率在白種人群約為17%[22]，PIONEER研究顯示在亞裔和我國(guó)人群分別為51.4%[23]和50.2%[24]。,（1）一線治療,IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[25-32]均顯示，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案相

24、比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生活質(zhì)量以及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)全部納入中國(guó)患者的IV期臨床研究[33]顯示，?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的ORR為56.3%。因此EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。吉非替尼和埃克替尼分別于2011年2月22日和2014年11月13日獲得CFDA批準(zhǔn)用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSC

25、LC患者。,（2）維持治療,SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對(duì)一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者維持治療的療效，結(jié)果顯示EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對(duì)照組。EGFR基因突變狀態(tài)與臨床療效關(guān)系的回顧性研究也進(jìn)一步證實(shí)EGFR基因突變患者EGFR-TKIs維持治療后PFS延長(zhǎng)[34]。因此對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情沒(méi)有進(jìn)

26、展，即療效評(píng)價(jià)為CR+PR+SD者，可以選擇EGFR-TKIs進(jìn)行維持治療。,（3）二線/三線治療,BR21和INTEREST的研究[35,36]結(jié)果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二線/三線治療中的地位。ICOGEN研究將?？颂婺崤c吉非替尼進(jìn)行頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是埃克替尼的毒副反應(yīng)更低。亞組分析結(jié)果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋?duì)于EGFR基因敏感突變患者的PF

27、S和OS顯著優(yōu)于野生型患者[37]。因此EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時(shí)沒(méi)有應(yīng)用EGFRTKIs，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs。對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性的患者，則應(yīng)優(yōu)先考慮化療[38]。三線藥物治療可選擇EGFR-TKIs或參加臨床試驗(yàn)。  其他潛在的治療靶點(diǎn)，包括ROS1、HER2、BRAFV600E、cMET等，目前臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中，鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。,（4）耐藥后治療,EG

28、FR-TKIs獲得性耐藥的機(jī)制復(fù)雜，包括EGFR基因T790M點(diǎn)突變、MET基因擴(kuò)增、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）基因突變、EGFR基因擴(kuò)增以及轉(zhuǎn)變?yōu)镾CLC等，其中約50%是由于T790M突變引起的[39]。但仍有部分患者的耐藥機(jī)制尚不清楚，因此有條件的患者在疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，并進(jìn)行病理和相關(guān)的基因檢測(cè)以明確耐藥的性。第三代EGFR-TKI Osime

29、rtinib（AZD9291）是一種強(qiáng)效口服不可逆的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變。Osimertinib針對(duì)既往接受過(guò)EGFR-TKI治療并進(jìn)展的亞裔和西方晚期NSCLC患者的I期臨床試驗(yàn)顯示了其良好的療效和安全性[40]。2015年11月13日美國(guó)FDA有條件批準(zhǔn)Osimertinib上市，治療既往EGFR-TKIs治療后疾病進(jìn)展的T790M突變肺癌患者。針對(duì)其他耐藥機(jī)制治療的研究正在進(jìn)行中。,5、A

30、LK-TKIs,ALK融合基因是肺癌領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽(yáng)性的發(fā)生率約為5%[41]。中國(guó)NSCLC患者ALK融合基因的陽(yáng)性率為3%-11%[42,43]。        克唑替尼是一種口服的ALK-TKIs。PROFILE1001、PROFILE1 0 0 5、PROFILE1 0 0 7、PROFILE1 0 1 4和PROFILE1

31、029研究[44-47]結(jié)果均顯示了克唑替尼對(duì)于ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者良好的療效和安全性。2013年1月22日CFDA批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。,,克唑替尼耐藥后的治療：對(duì)于克唑替尼治療后進(jìn)展的患者，可選擇的新型ALK-TKIs包括色瑞替尼（Ceritinib, LDK378）和Alecensa（Alectinib）。2014年4月29日美國(guó)FDA批準(zhǔn)色瑞替尼上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性

32、晚期NSCLC的治療。II期臨床研究提示，Alecensa對(duì)于接受過(guò)克唑替尼治療的ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者同樣具有很好的療效。尤其對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶，局部控制率（disease control rate, DCR）可高達(dá)83%[49]。2015年12月12日美國(guó)FDA批準(zhǔn)Alecensa上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的治療。,6、針對(duì)其他靶點(diǎn)的治療,一項(xiàng)克唑替尼治療ROS1基因重排陽(yáng)性晚期NSCLC患者的

33、研究結(jié)果顯示，應(yīng)用克唑替尼治療的患者ORR可達(dá)72%[50]。針對(duì)MET基因的擴(kuò)增或14號(hào)外顯子跳躍性突變、RET基因的重排、HER2基因擴(kuò)增和BRAF基因V600E突變等靶向治療的研究正在進(jìn)行中。,7、免疫治療,程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）是一種負(fù)性共刺激分子， 與程序性死亡因子配體（programmed death-legand 1, PD-L1）結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞活化和增殖

34、?？筆D-1抗體Nivolumab（OPDIVO）和Pembrolizumab（Keytruda）與T細(xì)胞的PD-1受體結(jié)合可以阻斷PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，從而激活殺瘤效應(yīng)。CheckMate017研究[51]結(jié)果顯示，Nivolumab在既往治療過(guò)的晚期肺鱗癌患者中與多西他賽相比可取得生存獲益，獲益與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。CheckMate057研究[52]結(jié)果顯示，Nivolumab在既往治療過(guò)的晚期肺非鱗癌患者中與多西他賽相

35、比同樣可取得生存獲益，PD-L1的表達(dá)能預(yù)測(cè)Nivolumab的療效。Nivolumab于2015年3月4日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于既往治療失敗的晚期肺鱗癌的治療。在KEYNOTE-001研究[53]中，Pembrolizumab單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC患者顯示出很好的療效，PD-L1的表達(dá)能預(yù)測(cè)Pembrolizumab的療效。2015年10月2日，美國(guó) FDA加速批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療既往治療失敗且PD-

36、L1蛋白表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。Pembrolizumab被批準(zhǔn)與伴隨診斷檢測(cè)PD-L1 IHC 22C3試劑盒一起使用，這是首個(gè)旨在檢測(cè)NSCLC PD-L1表達(dá)的檢測(cè)方法。,（三）外科治療,晚期NSCLC化療或靶向治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術(shù)切除。對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)挠嗅槍?duì)性的治療措施。部分有單發(fā)對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者也可行手術(shù)治療。單發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者可能會(huì)從

37、手術(shù)治療中獲益，術(shù)后可行全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）或立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）治療。對(duì)于有孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變也可以考慮切除。,（四）放射治療,晚期肺癌放射治療主要包括姑息放療和預(yù)防性放療等。姑息性放療適用于對(duì)晚期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減癥治療，以減輕局部壓迫癥狀、骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛以及腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致

38、的神經(jīng)癥狀等。PCI適用于全身治療有效的SCLC患者行PCI可降低廣泛期SCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，當(dāng)患者全身治療獲益明顯時(shí)，可以考慮采用立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）治療殘存的原發(fā)灶和（或）寡轉(zhuǎn)移灶，爭(zhēng)取獲得潛在的根治效果。對(duì)于廣泛期SCLC患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長(zhǎng)生存期。,（五）支持和

39、姑息治療,支持和姑息治療目的在于緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量、提高抗腫瘤治療的依從性。所有晚期肺癌患者都應(yīng)全程接受姑息醫(yī)學(xué)的癥狀篩查、評(píng)估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難、乏力等常見(jiàn)軀體癥狀，也應(yīng)包括睡眠障礙、焦慮抑郁等心理問(wèn)題。,,生活質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)納入晚期肺癌患者的整體評(píng)價(jià)體系和姑息治療的療效評(píng)價(jià)中。推薦采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量測(cè)定量表（European Organzation for Research and Tr

40、eatment of Cancer quality of life-C30, EORTC QLQ-C30）（V3.0）中文版進(jìn)行整體評(píng)估，還可采用生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTC QLQ-LC13篩查和評(píng)估晚期肺癌患者的常見(jiàn)癥狀。,1、疼痛,（1）評(píng)估患者的主訴是疼痛評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，鎮(zhèn)痛治療前必須評(píng)估患者的疼痛強(qiáng)度。疼痛評(píng)估首選數(shù)字疼痛分級(jí)法，有認(rèn)知障礙的老年人可用臉譜法。疼痛強(qiáng)度分為3度，即輕度、中度和重度；不僅要記錄患者評(píng)估當(dāng)時(shí)的疼痛強(qiáng)度

41、，還要了解過(guò)去24 h以內(nèi)的最重、最輕和平均疼痛強(qiáng)度，了解靜息和活動(dòng)狀態(tài)下的疼痛強(qiáng)度變化。 評(píng)估內(nèi)容包括疼痛的病因、特點(diǎn)、性質(zhì)、加重或緩解因素、疼痛對(duì)患者日常生活的影響、鎮(zhèn)痛治療的療效和副作用等。推薦采用簡(jiǎn)明疼痛量表進(jìn)行評(píng)估。 評(píng)估時(shí)還要明確患者是否存在腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進(jìn)行有關(guān)治療。常見(jiàn)的腫瘤急癥包括：病理性骨折或承重骨的先兆骨折；腦實(shí)質(zhì)、硬腦膜或軟腦膜轉(zhuǎn)移癌；與感染相關(guān)的疼痛；內(nèi)臟梗阻或

42、穿孔等。,,（2）治療 疼痛治療的目標(biāo)是使疼痛強(qiáng)度降至輕度以下，甚至無(wú)痛，同時(shí)要盡可能實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和副作用間的最佳平衡。WHO按階梯鎮(zhèn)痛原則仍是臨床鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循的最基本原則，阿片類藥物是癌痛治療的基石，對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物是重要的輔助鎮(zhèn)痛藥物。80%以上的癌痛可通過(guò)藥物治療得以緩解，少數(shù)患者需非藥物鎮(zhèn)痛手段，包括外科手術(shù)、放療止痛、微創(chuàng)介入治療等，應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估鎮(zhèn)痛效果，積極開(kāi)展學(xué)科間的協(xié)作。,,（3）患者

43、及其親屬的宣教 應(yīng)告訴患者及親屬鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內(nèi)容，忍痛對(duì)患者百害無(wú)益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見(jiàn)成癮；要在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，患者不能自行調(diào)整治療方案和藥物劑量；要密切觀察療效和藥物的副作用，隨時(shí)與醫(yī)務(wù)人員溝通，定期復(fù)診。,2、呼吸困難,呼吸困難是晚期肺癌患者最常見(jiàn)的癥狀之一。晚期肺癌患者中70%可伴有呼吸困難，肺癌患者死亡前90%存在呼吸困難。 呼吸困難是主觀

44、的呼吸不適感，患者的主訴是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。呼吸困難的臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變，嚴(yán)重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會(huì)加重呼吸困難。 應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到晚期肺癌患者呼吸困難的復(fù)雜性，盡可能祛除可逆病因?？捎嗅槍?duì)性地給予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、放療或置人支架等；胸腔積液時(shí)給予胸腔穿刺引流術(shù)等。 阿片類藥物是治療癌癥患者呼吸困難

45、的最常用藥物。及早給予阿片類藥物，能減少患者的生理和心理負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)生存期。嗎啡是首選藥物，治療呼吸困難時(shí)的使用方法與鎮(zhèn)痛治療一致。建議小劑量起始，按時(shí)給藥，緩慢增量，嚴(yán)密觀察和防治副作用。老年患者的增量更應(yīng)謹(jǐn)慎。鎮(zhèn)靜劑是阿片以外的有效藥物，有助于緩解急性或重度呼吸困難。,,（六）主要特殊轉(zhuǎn)移部位的治療,,1、腦轉(zhuǎn)移的治療 肺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部，20%-65%的肺癌患者會(huì)發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移，是腦轉(zhuǎn)移性腫瘤中最常見(jiàn)

46、的類型[54-56]。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅1個(gè)月-2個(gè)月[57]。目前的治療方式主要有手術(shù)、WBRT、SRS、化療以及分子靶向治療。,,（1）手術(shù)治療 手術(shù)切除腫瘤可解除腫瘤對(duì)腦組織壓迫，降低顱內(nèi)壓，從而緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，為放化療創(chuàng)造條件，延長(zhǎng)生存期。尤其是占位效應(yīng)明顯、引起顱內(nèi)壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以從手術(shù)中獲益。手術(shù)治療適用于下列患者：顱內(nèi)為孤立性病灶或相互靠

47、近的多個(gè)病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者的全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好，無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。,,（2）放射治療 WBRT可以緩解晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術(shù)后放療、不宜手術(shù)的單個(gè)病灶的放療、多發(fā)病灶的放療的患者等。雖然WBRT在一定程度上提高了DCR，治療總有效率為60%-80%，但患者中位生存期僅為3個(gè)月-6個(gè)月[58]。,,SRS具有定位精確、劑量集中

48、、損傷相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護(hù)周圍正常組織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。SRS適用于轉(zhuǎn)移瘤直徑<3 cm、數(shù)目較少、位置較深及全身情況差不適合手術(shù)的患者，可與WBRT聯(lián)合應(yīng)用。,,（3）化療 化療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移不可或缺的治療手段。以鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)生存獲益[59-62]。 （4）分子靶向治療

49、 分子靶向藥物為NSCLC腦轉(zhuǎn)移提供了新的治療選擇。對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKIs治療的客觀緩解率較高[63-67]。EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有一定療效[68,69]，EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)可使用EGFRTKIs治療。,2、骨轉(zhuǎn)移的治療,肺癌骨轉(zhuǎn)移可引起骨痛、骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、因骨痛

50、或防治病理性骨折或脊髓壓迫進(jìn)行的骨放療、骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展及高鈣血癥等骨相關(guān)事件（skeletal related events, SRE）的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)示患者生存期縮短，肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時(shí)間僅6個(gè)月-10個(gè)月[70]。肺癌骨轉(zhuǎn)移應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療，包括化療、分子靶向治療、手術(shù)、放療和雙膦酸鹽治療。在控制原發(fā)疾病的同時(shí)，積極預(yù)防和治療SRE尤為重要。合理的局部治療可以更好地控制SRE，雙膦酸鹽可以預(yù)

51、防和延緩SRE的發(fā)生。,,（1）放射治療 放射治療能夠減輕或消除骨痛癥狀、預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生、緩解脊髓壓迫癥狀并改善患者生活質(zhì)量。放射治療適用于有疼痛癥狀的全身各處骨轉(zhuǎn)移灶，以緩解疼痛并恢復(fù)功能，出現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移有脊髓壓迫時(shí)首選放療。姑息性放療可用于脊柱或股骨等負(fù)重部位發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移的治療[71]，治療劑量通常為Dt 30 Gy/10次。每次3 Gy。 （2）外科治療 手術(shù)可

52、緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移患者痛、防止或固定骨折、恢復(fù)或維持肢體的運(yùn)動(dòng)功能、減少或避免運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受損或脊髓壓迫癥所引發(fā)的并發(fā)癥并提高生活質(zhì)量。對(duì)于診斷不明患者亦可通過(guò)手術(shù)獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學(xué)診斷。,,（3）雙膦酸鹽治療 雙膦酸鹽是治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥，可以和化療、靶向治療、放療和外科治療聯(lián)合使用。肺癌患者明確診斷骨轉(zhuǎn)移后，如無(wú)雙膦酸鹽應(yīng)用禁忌，均推薦應(yīng)用雙膦酸鹽治療。第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）、第二代雙膦酸鹽藥