依折麥布作用機(jī)制及藥理學(xué)概述解讀

1、依折麥布作用機(jī)制及藥理學(xué)概述,,,背 景,? 在過(guò)去的20年里，減少低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病預(yù)防治療的基石之一。 ? 使用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇降低了廣大患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn) 。 ? 新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推動(dòng)指南中推薦的LDL-C目標(biāo)值越來(lái)越低，然而全世界范圍內(nèi)的達(dá)標(biāo)率不容樂(lè)觀,他汀劑量增加，進(jìn)一步降低LDL-C有限,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. St

2、ein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,降低6%,降低6%,,,影響他汀類治療反應(yīng)的因素,依從性差背景飲食藥物的時(shí)間和劑量伴隨藥物治療,外在因素（外源性影響）,內(nèi)在因素（遺傳決定）,LDL-受體基因突變apo-B-100 基因突變CYP/轉(zhuǎn)運(yùn)子多態(tài)性 CETP/PCSK9 多態(tài)性apoE 多態(tài)性,膽固醇生物合成率膽固醇吸收率,膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡及腸道的作用,

3、數(shù)字（mg/天）反映了典型的西式飲食*和肝外組織引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163–170,205–228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New

4、 York: Wiley-Liss, 2002:728–777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2–

5、E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587–1604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.,他汀類抑制合成,肝外組織,,肝臟合成*,排泄,1000 mg/天,,小

6、腸,,吸收,占2/3,占1/3,依折麥布抑制吸收,,腸道吸收的膽固醇有： 飲食攝入的 (1/3)， 由肝臟分泌經(jīng)膽汁排入腸道的 (2/3),,,,提高降膽固醇治療達(dá)標(biāo)率的可能途徑,除了抑制膽固醇的合成，抑制膽固醇的腸道吸收是達(dá)到更有效降低LDL-C的另一種重要途徑,,聯(lián)合應(yīng)用的新途徑 利用降脂藥物機(jī)制上的互補(bǔ)，尋求降脂治療的新策略,他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑有望進(jìn)一步提高LDL-C治療達(dá)標(biāo)率,膽固醇吸收抑制劑—

7、——依折麥布,,依折麥布藥物結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn),結(jié)構(gòu)代謝吸收/分布/清除藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用特殊人群,依折麥布在體內(nèi)主要通過(guò)葡萄糖醛酸化代謝,依折麥布,OH,OH,O,F,N,F,SCH 58235,SCH 60663,SCH 488128,,,葡萄糖醛酸化,UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15,血漿中，葡萄糖醛酸化的依折麥布占依折麥布總量的80-90%Clin Pharmacokinet 2005

8、; 44 (5),,,SCH 57871,SCH 57871Glucoronide,大部分,<1%,~4%,口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物 – 人體,,Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437,依折麥布在體內(nèi)的代謝途徑 – 葡萄糖醛酸化,Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-20,II

9、相代謝確保良好的安全性依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),非葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄,口服,膽囊,原藥,依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過(guò)小腸粘膜細(xì)胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖醛酸化而被吸收。,葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物,依折麥布經(jīng)腸肝循環(huán)，反復(fù)作用于小腸靶點(diǎn),Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85,Individual ezetimibe concentration values (dots), observed med

10、ian concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).,Population PK模型顯示依折麥布的血藥濃度曲線具有多峰值的特點(diǎn)，且峰值出現(xiàn)的時(shí)間與膽汁分泌的生理節(jié)律基本一致，符合腸肝循環(huán)的特點(diǎn),依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理,依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過(guò)NPC1L1抑制膽固醇吸收依折

11、麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收,依折麥布葡萄糖醛酸代謝物比其本身對(duì)于膽固醇吸收的抑制作用更強(qiáng),Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in t

12、he bile duct-cannulated rat. Inhibitionof 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, f

13、ollowed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C-cholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.,Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54,在NPC1L1 (–/–) 及(+/+)的小鼠中依折麥布對(duì)膽固醇吸收的作用,,*p<0.001 vs.

14、 +/+ and +/–+/+=野生型小鼠; +/–=雜合子小鼠; –/–=NPC1L1 缺失小鼠Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204.,,,,,,0,10,60,% 膽固醇吸收,20,,30,,40,+/–,+/+,+/+依折麥布,–/–依折麥布,,50,–/–,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–69%,依折麥布的選擇性吸收抑制，對(duì)其

15、他脂溶性物質(zhì)的吸收無(wú)顯著影響,*P < 0.001,van Heek et al. Br J Pharmacol. 2001;134:409.,,吸收率 (% of control),膽固醇,Vit A,Vit D,?；悄懰?孕酮,乙炔基雌二醇,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,依折麥布對(duì)膽固醇吸收的作用,Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–194

16、8.,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,70,80,依折麥布減少54%的膽固醇吸收,安慰劑,% 第2周時(shí)膽固醇吸收,依折麥布,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,49.8%,22.7%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,個(gè)體吸收率平均吸收率,依折麥布抑制約50%腸道膽固醇的吸收，且不受飲食攝入膽固醇量的影響,Mean = -54%LDL-C = - 20.4%,Sudhop et a

17、l. Circ. 106:1943, 2002,輕度高膽固醇血癥,完全素食者,Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006,Mean = -58%LDL-C = -17.3%,依折麥布的排泄：約78%經(jīng)糞便，11%經(jīng)尿,Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437,The absorptio

18、n, metabolism, and excretion of ezetimibe were characterized in eight healthy male volunteers in this single-center, single-dose, open label study. The primary route of elimination of drug-derived radioactivity after ora

19、l administration of [14C]ezetimibe was via the feces (0–240 h), which contained a mean of 77.7±8.33% (range, 62.6 to 87.4%) of the administered dose (Fig. 5). A mean of 11.3 ±4.70% of the dose was excreted in t

20、he urine.,依折麥布對(duì)常見(jiàn)的CYP450代謝酶無(wú)影響,,Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152,In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-

21、acetyltransferase (N-acet). Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates,依折麥布無(wú) CYP 450 藥物相互作用,臨床前研究表明，依折麥布無(wú)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450代謝酶的作用未發(fā)現(xiàn)依折麥布與已知的可被細(xì)胞色素P450 1A2、2D6、2C8、2C9、3A

22、4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)作用,Prescription brief,腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué),嚴(yán)重腎功能不全 (n=8; 平均Crcl ≤ 30 mL/min 1.73 m2) 患者單劑量應(yīng)用10mg依折麥布后，其總曲線下面積較正常人群(n=9)增加1.5倍。此結(jié)果并無(wú)臨床顯著性意義。在腎功能損害患者中無(wú)需調(diào)整劑量。,產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué),輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評(píng)分

23、5或6)服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布曲線下面積(AUC)較正常人群增加約1.7倍。在對(duì)中度肝功能不全患者(Child-Pugh評(píng)分7~9)的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。鑒于依折麥布暴露量增加對(duì)中度和重度肝功能不全(Child-Pugh評(píng)分>9)患者的影響尚未明確，因此不推薦依折

24、麥布用于這些患者,產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),老年人中的藥代動(dòng)力學(xué),>65歲老年人的Cmax 及 AUC是18-45歲人群的2倍及1.3倍考慮到LDL-C降低方面比較平緩的量效關(guān)系，且即使4倍于臨床實(shí)際使用劑量，仍未見(jiàn)毒性增大，因此認(rèn)為這種血藥濃度的上升無(wú)臨床意義。在老年人中無(wú)需調(diào)整劑量,Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 467-494,其他特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué),,性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕

25、度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量種族根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差別。在亞裔受試者中的研究顯示依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)與白種人相似。,產(chǎn)品說(shuō)明書(shū); 美國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),SHARP研究 (Study of Heart And Renal Protection

26、),,,,,研究人群,研究藥物,主要終點(diǎn),研究全稱,納入9,438 例慢性腎臟疾病患者,降低LDL-C 對(duì)慢性腎臟疾病患者首次發(fā)生主要血管事件的影響,,依折麥布 10 mg/天 + 辛伐他汀 20 mg/天 vs. 安慰劑,心臟和腎臟保護(hù)研究 SHARP (Study of Heart And Renal Protection),,研究療程,隨訪4年,SHARP: Randomization structure,,Randomize

27、d(9438),simvastatin1054,placebo 4191,eze/simva 4193,placebo4620,eze/simva 4650,886 re-randomized,Main analyses of safety and efficacy,4.9 years,,+ 457,+ 429,1 year,關(guān)鍵終點(diǎn)主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血運(yùn)重建術(shù)）次要終點(diǎn)主

28、要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 腦卒中，或任何血運(yùn)重建術(shù)）主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的各個(gè)組份主要腎臟終點(diǎn) 終末期腎臟疾?。ㄍ肝龌蛞浦玻?SHARP：主要終點(diǎn),,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,隨訪年數(shù),,,,,,,0,5,10,15,20,25,事件發(fā)生率（%）,,,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,SHARP：主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件,總結(jié),依折麥布大部分通過(guò)葡萄糖醛酸化代謝，符合腸肝循環(huán)特點(diǎn)依折麥布有效、選