藥物對(duì)機(jī)體的作用

1、第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用 ——藥效學(xué),第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用——藥效學(xué),第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用的性質(zhì)和方式（－）藥物作用的性質(zhì),藥物作用（drug action）是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用.藥物效應(yīng)（drug effect）是指藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體器官原有功能的改變。實(shí)際上，二者相互通用。,(二)藥物效應(yīng)的基本表現(xiàn),1.

2、興奮（stimulation orexcitation）：,凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱為興奮。,興奮藥（stimuators or excitants）：,引起興奮的藥物稱興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。,2. 抑制（depression or inhibihon）：,引起功能活動(dòng)減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。,（三）藥物作用的方式,1

3、.局部作用（local action）：,根據(jù)藥物作用部位，無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用，稱局部作用。如口服硫酸鎂在腸道不易吸收，有導(dǎo)瀉作用。局部麻醉藥注射于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)起局麻作用。,2. 全身作用（general action）：,是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用（absorptive action）或系統(tǒng)作用（systemic action）。,二、藥物作用

4、的選擇性和兩重性,（－）藥物作用的選擇性,1. 機(jī)體的各組織器官對(duì)藥物的敏感性是不一樣的。藥物作用的選擇性是藥物分類的依據(jù)。如治療量的洋地黃對(duì)心臟有較高的選擇性，中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,選擇性高是由于藥物與組織的親和力大，且組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性高。但選擇性是相對(duì)的，而不是絕對(duì)的。在臨床應(yīng)用的所有藥物，幾乎沒有一個(gè)能產(chǎn)生唯一的藥物選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應(yīng)用

5、時(shí)針對(duì)性不強(qiáng)，不良作用常較多。,選擇性：藥物作用人體后，對(duì)某些器官或組織有明顯作用，而對(duì)其他組織、器官無明顯作用或無作用。,產(chǎn)生原因,3. 照理講，臨床用藥應(yīng)盡可能用選擇性高的藥物，但在有多種病因或診斷未明時(shí)，有時(shí)應(yīng)用選擇性低的藥物，反而顯得有利。如對(duì)一些廣譜抗生素或廣譜抗寄生蟲藥，雖然選擇性較低，但抗菌譜或抗蟲譜廣是其優(yōu)點(diǎn)。,選擇的相對(duì)性：藥物之間的選擇性比較是相對(duì)的同一藥物它作用的選擇性也是相對(duì)的,（二）藥物作用的兩重性,1．

6、指療作用（therapeutic action）：符合用藥目的，能達(dá)到防治效果的作用稱治療作用。,（1）對(duì)因治療（etiological treatment）：,針對(duì)病因治療，稱對(duì)因治療也稱治本。如用化療藥物殺滅病原微生物以控制傳染病。,（2）對(duì)癥治療（symptomatic treatment）：,用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對(duì)癥治療也稱治標(biāo)。,,對(duì)因治療和對(duì)癥治療的相互關(guān)系,一般地講，對(duì)因治療比對(duì)癥治療重要，但對(duì)一些嚴(yán)重

7、危及病人生命的癥狀，有時(shí)對(duì)癥治療的重要性并不亞于對(duì)因治療。 急則治其標(biāo)，緩則治其本。在一定情況下，應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施。,2. 不良反應(yīng)（untoward reaction or adverse reaction）：,不良反應(yīng)：用藥后不符合用藥目的或與治療無關(guān)的作用有時(shí)會(huì)引起對(duì)病人不利的反應(yīng)，稱不良反應(yīng)。,（1）副作用（side effect or side reaction）：,藥物用治療量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)

8、，稱副作用或副反應(yīng)。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。,副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)利用了其中一種或二種作用，其他作用則成為副作用。但隨著治療目的的不同，副作用有時(shí)可成為治療作用。 由于副作用是用治療量時(shí)出現(xiàn)，通常是難以避免的。這可事先向病人講清楚，以免誤認(rèn)為病情加重。有些藥物的副作用可設(shè)法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時(shí)有中樞神經(jīng)興奮作用；可引起病人失眠，若同時(shí)服用催眠藥可糾正。,副作用和治療作

9、用的關(guān)系,,（2）毒性反應(yīng)（toxic reaction）：,用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長而引起的不良反應(yīng)，稱毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)一般在超過極量時(shí)才會(huì)發(fā)生。但有時(shí)也會(huì)因病人的遺傳缺陷。病理狀態(tài)或合用其他藥物而引起敏感性增加，在治療量時(shí)即出現(xiàn)中毒反應(yīng)。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性，稱急性毒性；因長期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱慢性毒性 。,毒性反應(yīng)對(duì)病人的危害性較大，在性質(zhì)上和程度上也與副作用不同。毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)

10、、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質(zhì)性的損害，甚至危及生命。每個(gè)藥物都可出現(xiàn)其特定的中毒癥狀。通常，藥物的毒性反應(yīng)是可預(yù)期的。如損害造血系統(tǒng)或肝、腎功能的藥物，應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)有關(guān)血液和尿液等的生化指標(biāo)。在臨床用藥時(shí)，應(yīng)注意掌握用藥的劑量和間隔時(shí)間，必要時(shí)應(yīng)停藥或改用其他藥物。,（2）毒性反應(yīng)（toxic reaction）：,（3）變態(tài)反應(yīng)（allergy reaction）：機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，而引起生理

11、功能的障礙或組織損傷，稱變態(tài)反應(yīng)。通常分為四種類型，見表2－1。,表2-1 變態(tài)反應(yīng)的分型,類型 參加成分 補(bǔ)體 癥狀,,,速發(fā)型,Ⅰ型過敏反應(yīng)Ⅱ型過敏反應(yīng)Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng),-,+,+,過敏性休克、外源性支氣管哮喘、麻疹、血管神經(jīng)性水腫、食物過敏等。如青霉素、有機(jī)碘、免疫血清等引起的過敏反應(yīng)。,溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、輸血

12、反應(yīng)。如磺胺、氯霉素等引起的抗紅細(xì)胞的自身抗體反應(yīng)。,血清病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)源性支氣管哮喘。,,,遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng) T細(xì)胞 -,接觸性皮炎、藥熱、移植性排斥反應(yīng)?；前奉愃幬?、氯霉素等所致的遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。,發(fā)生特點(diǎn)：,致敏原為藥物只發(fā)生在極少數(shù)人身上人對(duì)藥是否過敏與藥量關(guān)系很少，與人本身體質(zhì)有關(guān)反應(yīng)性很不規(guī)則，很難通過一個(gè)人預(yù)知其它的。 如微量青霉素可能引起過敏性休克；反復(fù)應(yīng)用氯霉素可能引起再生

13、障礙性貧血等。其致敏原可能是藥物本身、藥物在體內(nèi)的代謝物、或者是藥物制劑中的雜質(zhì)。 對(duì)于易致過敏的藥物或過敏體質(zhì)的病人，用藥前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，陽性反應(yīng)者禁用。,,（4）繼發(fā)性反應(yīng)（secondary reaction）：由于藥物治療作用引起的不良后果，稱繼發(fā)性反應(yīng)又稱治療矛盾。如人胃腸道內(nèi)有許多寄生菌，這些菌群之間可相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。如長期服用四環(huán)素類廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平

14、衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一些不敏感的細(xì)菌，如耐藥性（或稱抗藥性）的葡萄球菌大量繁殖，則可引起葡萄球菌偽膜性腸炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等繼發(fā)性感染。此稱二重感染。,（5） 特異質(zhì)反應(yīng)： 與遺傳有關(guān)，反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同，不可預(yù)期。（6）反跳現(xiàn)象：停藥后，原有病情加重的現(xiàn)象。,（7）后遺效應(yīng)(residual effect)：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存生物效應(yīng)，稱后

15、遺效應(yīng)。如服用長時(shí)間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。少數(shù)藥物如大劑量應(yīng)用呋喃苯胺酸、鏈霉素等，偶可引起永久性耳聾。,（8）致畸作用(teratogenesis)：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱致畸作用。如沙利度胺剛上市時(shí)被認(rèn)為毒性小，較安全，在西歐曾廣泛用于婦女的早期妊娠反應(yīng)，幾年后發(fā)現(xiàn)孕婦用此藥后常分娩畸形胎兒，致使四肢短小。目前認(rèn)為胎兒在開始發(fā)育的最初3個(gè)月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)

16、育分化很快，最易受藥物的影響，故在懷孕的頭三個(gè)月內(nèi)用藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎。除非迫切需要，一般以不用藥物為宜。致畸胎與致癌、致突變合稱三致反應(yīng)，均屬于慢性毒性范疇。,治療作用和不良反應(yīng),藥物作用,對(duì)因治療對(duì)癥治療,副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng),,藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用,三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系,（一）   藥物的量效關(guān)系,在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量或濃度的增加而增加，

17、二者間的規(guī)律性變化稱量-效關(guān)系.,量-效關(guān)系的研究，可以定量地分析藥物劑量和效應(yīng)之間的規(guī)律。,量-效曲線：以藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)，效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖表示，即為量-效曲線。,圖3-14 量反應(yīng)的量效關(guān)系,效能,,,,,,1/2EAmax,,1/2EBmax,A,效應(yīng),劑量（或濃度）,B,,,,EAmax,EBmax,,,強(qiáng)度,,,,,,最大效應(yīng)的百分率,1.0,0.6,對(duì)數(shù)劑量（或濃度）,,,,A,B,0.4,0.2,0,0.8

18、,如把劑量轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)劑量，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)百分率，則量-效曲線成為一條左右對(duì)稱的S形曲線。在50%效應(yīng)處斜率最大，表明在此點(diǎn)附近，劑量稍有增減，效應(yīng)會(huì)明顯增強(qiáng)或減弱。,1、量反應(yīng)的量-效關(guān)系曲線,量反應(yīng)：能夠用具體數(shù)字或量來衡量藥效的反應(yīng)。,■ 最小有效量和最小中毒量,在量效關(guān)系的研究中，把能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（最小濃度）稱最小有效量或閾劑量 .隨著劑量的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也相應(yīng)加大，直到出現(xiàn)最大效應(yīng)（ Emax)。以后，若再

19、增加劑量并不能使藥物效應(yīng)進(jìn)一步增加，反而會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，出現(xiàn)療效的最大劑量稱極量。,出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱最小中毒量。常用治療量：應(yīng)比最小有效量大，而比最小中毒量小得多，并規(guī)定不得超過極量，以保證藥物作用的可靠性和安全性。,最大效應(yīng)(maximum effect),藥物濃度,效應(yīng)強(qiáng)度,,效價(jià)（potency）：產(chǎn)生相等效應(yīng)如1/2Emax所需劑量或濃度的大小。效能（ Emax ）： 藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)。藥物的效能取決于藥物本身的內(nèi)

20、在活性和藥理作用特點(diǎn)。,試比較同類藥物的效能和效價(jià),效能：A≈C≈D>B效價(jià)強(qiáng)度：B>A>C>D,藥物強(qiáng)度的比較就是看產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí) 藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看最大效應(yīng)的差別。,質(zhì)反應(yīng)：(quantal response)觀察的藥理效應(yīng)是用陽性或陰性表示：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量這種反應(yīng)類型稱質(zhì)反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線：是以對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo)，反應(yīng)率為縱

21、坐標(biāo)，得到一條對(duì)稱的S型曲線。通過該曲線可求得50%反應(yīng)的劑量，根據(jù)所采用的指標(biāo)不同，可分別稱半數(shù)有效量ED50，或半數(shù)致死量LD50。半數(shù)有效量（ED50）：能使群體動(dòng)物中有半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)某一陽性反應(yīng)的劑量。半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量,2、質(zhì)反應(yīng)的量-效關(guān)系曲線,治療指數(shù)、安全范圍、安全界限治療指數(shù)TI(therapeutic index) 是一個(gè)常用的數(shù)值，可用它來估計(jì)藥物的安全性，此數(shù)值越大越安全。

22、 TI =LD50/ED50安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離。距離愈大愈安全。 安全界限=(LD1-ED99)/ED99 x 100%,3.藥物安全性評(píng)價(jià),,（二）構(gòu)效關(guān)系,1.藥理學(xué)三大關(guān)系 ▲時(shí)量關(guān)系 ▲量效關(guān)系 ▲構(gòu)效關(guān)系2.構(gòu)效關(guān)系：特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切關(guān)系。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥物的效應(yīng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是藥物特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。,3.

23、根據(jù)化學(xué)構(gòu)造和效應(yīng)的關(guān)系 將藥物分為,（1）擬似藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，藥效相似 拮抗藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，藥效相反 ( 2 ) 光學(xué)異構(gòu)體 結(jié)構(gòu)式相同，光學(xué)活性不同藥理作用不完全相同 如 奎寧為左旋體有抗瘧作用，右旋體奎尼丁有抗心律失常作用。 左旋體的氯霉素有抗菌作用，而右旋體無抗菌作用。 左旋體 —— 多數(shù)具有藥理作用 右旋體

24、 —— 一般無藥理作用 ( 3 ) 側(cè)鏈可影響藥物作用 強(qiáng)弱 快慢 作用持久性 同一藥物的作用性質(zhì)主要取決于基本骨架結(jié)構(gòu)，基本骨架相同，根據(jù)側(cè)鏈的不同，又會(huì)產(chǎn)生不同的藥理活性，效能的強(qiáng)弱。,1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位 ①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，則失效 ②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需) ③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效）,構(gòu)效關(guān)系

25、 強(qiáng)心苷甾核上有三個(gè)重要取代基是強(qiáng)心苷發(fā)揮正性肌力所必須的結(jié)構(gòu),④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（ OH多，極性高）：毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”）：速效、短效；洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”）：慢效、長效。 2.糖：數(shù)目：作用加強(qiáng)；稀有糖：維持久。,四：藥物作用機(jī)制,藥物通過下列方式發(fā)揮作用（因藥物而異）,1.改變細(xì)胞周圍的理化性質(zhì) 治療消化性潰瘍 抗酸藥 氫氧化鋁 、氫氧化鎂,2.作用于酶和受體

26、 治療高血壓 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）,3.影響遞質(zhì)的釋放和激素的分泌 糖皮質(zhì)激素作用藥,4.影響離子通道 降壓藥 硝苯地平 Ca2+通道阻滯藥 抗心律失常藥 奎尼丁 Na+通道阻滯藥,第二節(jié) 受體理論,靶點(diǎn)：體內(nèi)能與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病或調(diào)解生理功能作用的生物大分子。治療藥物作用的靶點(diǎn)：受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、結(jié)構(gòu)蛋白等。一、

27、受體的發(fā)展 受體理論是藥效學(xué)的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機(jī)制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。,1878年英國藥理學(xué)家Langley最早提出受體假設(shè)，他用腺體細(xì)胞上存在“受體物質(zhì)”（receptive substance）來解釋阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用。德國科學(xué)家埃利希在研究化療藥作用時(shí)，提出寄生蟲體內(nèi)含有特殊的受體（receptor）

28、。受體能與藥物結(jié)合，并用“鎖和鑰匙”的假說來解釋藥物的作用，即藥物與受體有互補(bǔ)關(guān)系。,1933年英國藥理學(xué)家Clark在研究藥物對(duì)蛙心的劑量作用關(guān)系中從劑量效應(yīng)關(guān)系上，定量地闡明藥物與受體的相互作用，為受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。 1948年，英國藥理學(xué)家Ahlquist阿爾奎斯特提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè).,70年代即已證明N膽堿受體的存在，后又陸續(xù)分離、提純到N膽堿受體蛋白，并闡明了受體的立體構(gòu)象、離子通道、受體亞型、分

29、布和功能等。1972年美國藥理學(xué)家Sutherland薩瑟蘭發(fā)現(xiàn)cAMP及其與β腎上腺素受體之間的關(guān)系，創(chuàng)立了第二信使（Second messenger）學(xué)說。此為研究神經(jīng)遞質(zhì)、激素等與受體相互作用，闡明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，以及解釋藥物與受體結(jié)合后怎樣產(chǎn)生效應(yīng)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。而今，受體的研究已成為藥理學(xué)和分子生物學(xué)中取得突飛猛進(jìn)研究成果的領(lǐng)域之一,二、受體的特性受體：是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的功能細(xì)胞蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)

30、物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)一系列的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)稱為配體（ligand），也稱第一信使。,受體與配體（ligand）結(jié)合的位點(diǎn)，主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。其某個(gè)部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體。這種特定結(jié)合部位即稱為受點(diǎn)（receptor site）。,內(nèi)源性配體,二、受體的特性,藥物和特異性受體結(jié)合方

31、式:(1) 離子鍵（ ionic bonds ）(2) 氫鍵（ hydrogen bonds ）(3) 范德瓦爾斯力（ Van der Waals forces ）(4) 共價(jià)鍵（ covalent bonds ）,Receptor,藥物,受體與配體結(jié)合的位點(diǎn)，主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。其某個(gè)部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體。這種特定結(jié)合部位即稱為受點(diǎn)。,

32、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì),,目前認(rèn)為一個(gè)真正的受體，具有下列特征：1.敏感性：極低濃度的配體與之結(jié)合就能產(chǎn)生顯著效應(yīng)2.飽和性 ：每一細(xì)胞或每一定量組織內(nèi)，受體的數(shù)量是有 限的。當(dāng)配體達(dá)到某一濃度時(shí)，最大結(jié)合值不 再隨配體濃度增加而加大3.特異性 ： 一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生 特定的生理效應(yīng)

33、， 而不被其他生理信號(hào)干擾4.可逆性： 配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體一受體結(jié) 合物中解離出的配體仍為原來形式，且配體與 受體的結(jié)合可被其他特異性配體置換,5.區(qū)域分布性：受體在生物體不同組織或同一組織的不同 區(qū)域的分布密度不同 6．生物體存在內(nèi)源性配體： 如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身

34、 活性物質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性物質(zhì)7.結(jié)構(gòu)專一性： 受體對(duì)其配體具有高度識(shí)別能力，只與其 結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體結(jié)合8.立體選擇性： 受體與配體的結(jié)合，對(duì)雙方均有嚴(yán)格的構(gòu) 象要求。同一化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體與 受體的親和力相

35、差很大,三、受體類型和受體調(diào)節(jié),（－）受體類型 命名方法:對(duì)已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名；在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名；對(duì)受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體，按受體結(jié)構(gòu)類型命名。受體亞型用數(shù)字和阿拉伯?dāng)?shù)字表示。,大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已確定的受體有100余種。1.根據(jù)受體存在的部位：（1）細(xì)胞膜受體：位于細(xì)胞膜上

36、，種類最多。如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體。阿片（內(nèi)阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等。（2）胞質(zhì)受體：位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)。如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。（3）胞核受體：位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。如核激素受體,2.根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)，信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，效應(yīng)性質(zhì)等特點(diǎn)將受體分為：,（1）離子通道型受體（2）G 蛋白耦聯(lián)受體（3）具酪氨酸激酶活性的受體（4）核激素受體,（1）離子通道型受體：是一組跨膜離子通道，在與相應(yīng)的

37、配體結(jié)合后會(huì)發(fā)生通道的開放或閉合（或電位差的改變）。如膽堿能受體,4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜,受體活化 離子通道開放 膜去極化或超極化,,,,離子通道型受體,如：膽堿能受體,（2）G 蛋白偶聯(lián)受體：是一個(gè)大的蛋白家族跨膜受體，可感受細(xì)胞外分子信息，然后激動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最后產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)。如:肽類激素—血管緊張素受體,肽鏈，7個(gè)?-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞

38、內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū),G-蛋白偶聯(lián)受體,（3）具酪氨酸激酶活性的受體：是一組主要對(duì)蛋白性介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的膜受體。如胰島素受體、細(xì)胞因子受體、生長因子受體等,配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,,具酪氨酸激酶活性的受體,（4）核激素受體 ：發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞核內(nèi)的蛋白，能夠感受類

39、固醇，甲狀腺素和一些其他分子。這些受體激活后與其他蛋白共同調(diào)節(jié)特殊基因的表達(dá)，控制機(jī)體的發(fā)生、代謝等。,三、作用于受體的藥物分類,（一）激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑1.激動(dòng)劑 （完全激動(dòng)劑）：有很大的親和力和內(nèi)在活性，與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)Emax。 2. 部分激動(dòng)劑 ：具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。即使?jié)舛仍黾?，也不能達(dá)到完全激動(dòng)劑那樣的最大效應(yīng)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng)。,（二）拮抗劑：與

40、受體結(jié)合后非但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，卻使激動(dòng)劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。1.競爭性拮抗劑：與激動(dòng)劑相互競爭相同受體的拮抗劑。 與激動(dòng)劑一樣與受體都有親和力，可與受體結(jié)合，但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，反而使激動(dòng)劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。a.可逆性結(jié)合b增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移,,,,激動(dòng)藥 ＋遞增劑量的競爭性拮抗藥,激動(dòng)藥,,,,,,,劑量比,對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥 ）,最大效應(yīng)（%）,2.非競爭性拮抗劑 ：拮抗劑B與激動(dòng)劑A雖不

41、爭奪相同的受體，但它與受體結(jié)合后可妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合，既使不斷提高A藥的濃度，也不能達(dá)到單獨(dú)使用A藥時(shí)的最大效應(yīng)，這種拮抗劑稱非競爭性拮抗劑,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,[B]=0,EAB,最大效應(yīng)的百分率,圖2-4 有非竟?fàn)幮赞卓箘〣時(shí)，激動(dòng)劑A的量效曲線,lg[A]mol/L,,,,[B]=2,[B]=4,激動(dòng)藥,藥物的對(duì)數(shù)濃度,最大效應(yīng)（%）,,（二）受體調(diào)節(jié),細(xì)胞和受體蛋白都在

42、不斷地更新，其合成和降解速率影響著受體的數(shù)目和構(gòu)象，生理和病理情況的改變，也可對(duì)其發(fā)生影響。（動(dòng)態(tài)平衡）受體調(diào)節(jié)（receptor regulation）：受體與配體作用過程中，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)。,根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)，down regulation）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)， up regulation）。1.向下調(diào)節(jié)：受體長期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降

43、低。如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降。2.向上調(diào)節(jié)：受體長期反復(fù)與拮抗劑接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锩舾行陨?。如用普萘洛爾突然停藥引起反跳現(xiàn)象。,作業(yè),一、名詞解釋：1、藥物作用2、藥物效應(yīng)3、對(duì)因治療4、對(duì)癥治療5、受體6、激動(dòng)藥7、完全激動(dòng)藥 部分激動(dòng)藥8、拮抗藥9、竟?fàn)幮赞卓顾?0、非竟?fàn)幮赞卓顾?1、受體脫敏 受體增敏 二、簡答題1、請(qǐng)簡述受