藥物對肝臟的毒性作用

1、,,,,,,,,,,,,五,四,三,二,一,,肝臟損傷的生理學(xué)基礎(chǔ)??,藥物對肝臟損傷的類型???,常見肝毒性藥物???,肝損傷的評價??,授課內(nèi)容,肝臟損傷的組織形態(tài)學(xué)??,一 肝臟損傷的生理學(xué)基礎(chǔ),一 肝臟損傷的生理學(xué)基礎(chǔ),1.肝臟能容納30%循環(huán)血量，通?？傃康?0%-15%存在于肝臟中，因此血藥濃度與肝臟中藥物濃度密切相關(guān)2.經(jīng)口服或動物腹腔給藥后，肝臟處于具有潛在毒性作用藥物的最高 濃度中3.肝臟具有對藥物代謝的首關(guān)

2、效應(yīng)4.藥物對膽汁形成有干預(yù)時，可導(dǎo)致膽汁淤積或其他相關(guān)肝臟毒性,肝臟易受藥物損傷的原因,肝臟的主要功能及功能障礙的后果,,,,,,,,中央靜脈,,,,,,,,肝腺泡三帶,門管區(qū),肝動脈門靜脈膽小管,肝小葉三區(qū),,,肝小葉三區(qū) 小葉中心區(qū)：毒性化學(xué)物的主要靶位 帶中區(qū)： 門管區(qū)(門靜脈，小葉間動脈，小葉間膽管)肝腺泡三帶 1帶：與血液入口相鄰（≈門管區(qū)） 2帶: 位于１，３帶之間 3帶：與中央靜脈

3、相鄰（≈小葉中心區(qū)）,,二 肝臟損傷的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),,腺泡分帶現(xiàn)象及意義,1帶谷胱甘肽（GSH）含量高，該區(qū)主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原異生以及尿素生成 3帶細(xì)胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)具有最強(qiáng)的解毒作用，是 肝中毒的最初靶位.,1）肝細(xì)胞各組分水平沿腺泡區(qū)帶呈濃度梯度分布 氧濃度： 1帶>2帶>3帶　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 膽鹽濃度：1帶>2帶>3帶

4、,2）蛋白質(zhì)水平沿腺泡區(qū)帶呈異質(zhì)性分布,二 肝臟損傷的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),,肝細(xì)胞：毒性化學(xué)物的主要靶點 內(nèi)皮細(xì)胞： 庫普弗細(xì)胞：免疫系統(tǒng)的一部分 星形細(xì)胞：膠原生成，VA的儲存 隱窩細(xì)胞,肝內(nèi)細(xì)胞,二 肝臟損傷的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),三 膽汁形成,１）液體和離子：直接擴(kuò)散２）膽酸：細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)３）藥物，代謝物：MOAT和 MDR-P糖蛋白載體４）清蛋白：胞飲和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),１．四種形成方式：,２．排泄與貯存,膽管：　ATP依賴性收

5、縮 　 　　　　排出受阻　　　　　 　　肝臟損傷,膽囊：　貯存，重吸收,,,(細(xì)胞毒藥物或活性代謝物),,,影響典型肝毒物部位特異性損傷因素,,,,,,,,,三、肝損傷的類型,1）肝細(xì)胞壞死2）脂肪肝3）膽汁淤積4）肝臟血管損傷5）肝纖維化6）過敏性肝炎7）肝腫瘤,,,1） 肝細(xì)胞死亡,死亡模式：,A 凋亡（apoptosis）,B 壞死（necrosis),A 凋亡（apoptosis

6、）概念： 機(jī)體用于清除不再需要或 不再有正常功能細(xì)胞的正 常生理過程。 形態(tài)學(xué)標(biāo)志（與“壞死細(xì)胞”區(qū)別） 細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、 質(zhì)膜保持完整、形成凋亡 小體及無炎癥反應(yīng),B 壞死（necrosis) 概念： 是細(xì)胞受到化學(xué)因素（如強(qiáng) 酸、強(qiáng)堿、有毒物質(zhì)）、物 理因素（如熱、輻射）和生 物因素（如病原體）等的傷

7、 害，引起細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。 形態(tài)學(xué)標(biāo)志： 細(xì)胞腫脹、滲漏、核崩解、質(zhì) 膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷入。,,1 肝細(xì)胞壞死的生化機(jī)制：,（1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地與大分子結(jié)合：如對乙酰氨基酚、可卡因 (3）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)（4）免疫反應(yīng)：如氟烷、二氯芬酸；,共同特征：反復(fù)接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白 質(zhì)加合物,其 他：1 線粒體損傷；

8、 2 細(xì)胞骨架損壞：半乳糖胺通過耗竭膜蛋白合成 必須的三磷酸尿苷造成細(xì)胞死亡,,,2 藥物作用的主要靶點,1 線粒體（水腫、扭曲、破裂）2 質(zhì)膜（離子泵受損，細(xì)胞水腫）3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （含P450酶）；4 細(xì)胞核 5 溶酶體,（一）線粒體,功能：參與能量代謝和ATP合成，鈣的儲存和釋放；損傷：水鹽調(diào)節(jié)功能障礙，鏡下可見水腫；線粒體膜扭曲破

9、 裂，線粒體片密度改變；藥物：四氯化碳、可卡因；,（二）質(zhì) 膜,功能：包繞肝細(xì)胞，維持細(xì)胞漿和外環(huán)境間離子平衡；損傷：水進(jìn)入細(xì)胞凈運(yùn)動，造成細(xì)胞腫脹；質(zhì)膜起泡；藥物：對乙酰氨基酚，乙醇，汞制劑，鬼筆環(huán)肽,2 藥物作用的主要靶點,,,,,功能：合成蛋白和磷脂；藥物生物轉(zhuǎn)化的部位；釋放鈣離子；損傷：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)膨脹；藥物：對乙酰氨基酚、四氯化碳、可卡因；,（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng),損傷：與細(xì)胞核結(jié)合并產(chǎn)生誘變，活化核酸內(nèi)切酶，核內(nèi)染

10、 色質(zhì)錯排 藥物：如黃曲霉素B、半乳糖胺、亞硝胺,（四）細(xì)胞核,功能：含消化酶系如蛋白水解酶損傷：數(shù)量和體積增加,（五）溶酶體,2 藥物作用的主要靶點,,,,,,,,,2） 脂肪肝（fatty liver）,,,概念： 脂質(zhì)積聚含量超過總重量5％特點：1 肝急性中毒的常見2 停藥后可逆，不引起肝細(xì)胞壞死；3 脂肪變性部位: 與藥物引起壞死相似。脂肪變性可單獨出現(xiàn)，也

11、可與肝細(xì)胞壞死共同出現(xiàn)。,,,2）脂肪肝,大泡性脂肪變性 （藥物：乙醇、嘌羅霉素 甲氨蝶呤等）,分 類：,微泡性脂肪變性： （藥物：四環(huán)素、丙戊酸鈉 抗病毒核苷、等）,,脂肪變性原因: 1）脂蛋白合成抑制：嘌羅霉素 2）甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低：四氯化碳 3）極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)受干擾：四環(huán)素 4）脂質(zhì)氧化損害：四氯化碳 5）脂肪酸合成增加：乙醇,2）脂肪肝,,3) 膽汁淤積（cholest

12、asis）,概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質(zhì)（如膽紅素）分泌障礙。 生化特征：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅 素）的血清含量升高。,原因: 膽管系統(tǒng)完整性受損,膽汁形成與分泌障礙藥物：伴肝 壞死：氯丙嗪、紅霉素； 不伴肝壞死：避孕藥、同化類激素 其他 藥物：巴比妥類、阿米替林、卡馬西平、丙米嗪、西米替

13、 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睪酮。,,4）肝臟血管損傷（vascular injury）,,,血管內(nèi)皮損傷,血流受阻,組織缺氧,,,,,,,肝靜脈閉塞病變,肝紫癜,口服避孕藥,同化激素,,,區(qū)帶3的細(xì)胞最易受損,竇狀隙支持膜脆弱化,,,概 念: 慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起 細(xì)胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由

14、纖維組織壁包繞互連成為 重建肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。,有害因素： 長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、異煙肼 雙氯芬酸（慢性活動性肝炎，如不及時停藥，也可導(dǎo)致肝硬化） 維生素A （作用于Ito細(xì)胞，肝纖維化）,5）肝纖維化,,,,,,分 類: 第一型：膽汁淤積型【較多見】氯丙嗪引起的黃疸性肝炎第二型：以自身免疫性肝炎的形式存在，過敏體質(zhì)有易感性甲基多巴，氟烷，肼屈嗪，干擾素等

15、,特 點： 難以預(yù)測，與用藥量和療程無頭 有的患者存在家族史 在用藥后1-5周發(fā)病,6）過敏性肝炎,,,,種 類：良性，惡性 有害因素：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如 苯巴比妥等,7）肝腫瘤,,臨床前試驗最常見的腫瘤出現(xiàn)部位,,四 引起肝損傷的常見藥物,上表 肝臟損傷的類型和藥物,五、肝損傷的評價,,（一）血液學(xué)檢查,血清白蛋白凝血酶原時間血