機體對藥物的作用

1、第三章 機體對藥物的作用,,,藥動學：是研究機體對藥物的處置，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。,一、藥物通過細胞膜的方式：,第一節(jié)    藥物的體內(nèi)過程,一 、 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運（一）被動轉(zhuǎn)運： 是指藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴散到濃度低的一側(cè)，其轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的藥物濃度成正比。 特點：1.順濃度差轉(zhuǎn)運，不需消耗ATP。 2.動力：濃度梯度 電化學

2、梯度,1．簡單擴散：特點： ①不消耗能量 ②不需要載體 ③無飽和現(xiàn)象 ④各藥物間無競爭性抑制,簡單擴散分兩種情況,⑴ 脂溶擴散：脂溶性的藥物可通過溶于脂質(zhì)膜中，由高濃度向低濃度轉(zhuǎn)運。⑵ 水溶擴散 (膜孔擴散、濾過 ) 是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物。借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水攜帶到低壓側(cè)的過程。

3、 腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道0.4～0.8nm，僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。,如水、乙醇、乳酸等水溶性物質(zhì)，O2、CO2等氣體分子可通過膜孔濾過擴散。,腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40Å，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過,影響簡單擴散的因素,（1）膜兩側(cè)濃度差 （2）藥物脂溶性 （3）藥物的解離度和所在環(huán)境的PH值 解離型極性大，脂溶性小，難以擴散；

4、 非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴散。,非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)（Ka）和體液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式說明。式中pKa是解離常數(shù)的負對數(shù)值。 弱酸性藥物 HA ? [A-]+ [H+] 解離常數(shù) Ka = [A-][H+] / [HA]

5、 lgKa = lg[H+] + lg [A- ] / [HA] - lgKa = - lg[H+] - lg [A- ] / [HA] - lgKa= pKa - lg[H+]= pH pH – pKa = lg [A - ] / [HA]

6、 10 pH – pKa = [A- ] / [HA],堿性藥: BH+ ? H+ + B (分子型) 弱堿性藥物 [BH+]/[B]=log-1（pKa - pH） 10 pKa – pH = [BH+] / [B],10 pH –

7、pKa = [A- ] / [HA] 10 pKa – pH = [BH+] / [B] 當pH=pKa時， [HA]=[A-] 或 [BH+]=[B]， ●pKa含義：當解離和非解離的藥物濃度相等時，即當藥物解離一半時，溶液的PH值是該藥物的pKa。 ●用途：根據(jù)藥物的pKa值和環(huán)境的pH值之差，可算出簡單擴散達到動態(tài)平衡時，解離型和非解離

8、型藥物的比值。例：利舍平是弱堿性藥物， pKa為6.6 ，其在胃液（pH = 1.4）和腸液（ pH = 7.4）中的非解離型藥物含量是？,根據(jù)公式：10 pKa – pH = [BH+] / [B] pKa = 6.6 在胃液pH = 1.4 [BH+] / [B] = 10 pKa – pH

9、 = 10 6.6 – 1.4 = 10 5.2非解離型藥物含量是 [B] / [BH+] + [B] = 1 /105.2+1 = 6.3*10-6 同理 在腸液中 非解離型藥物含量是 86%,結(jié)論： ▲弱堿性藥物在堿性環(huán)境中解離度小，脂溶性高，

10、易吸收。 ▲弱酸性藥物在酸性環(huán)境中離度小，脂溶性高，易吸收。,2. 易化擴散 是通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)——通透酶幫助而擴散。不需要供應ATP。 (某些不溶于脂質(zhì)或溶解度很低的物質(zhì) 順電—化學梯度通過細胞膜) 特點： ⑴ 需細胞膜上載體的參與 ⑵ 具有一定的特異性。

11、 ⑶特異性不絕對，易產(chǎn)生競爭性抑制 ⑷存在飽和現(xiàn)象,（二）主動轉(zhuǎn)運(逆流轉(zhuǎn)運) 藥物分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運到較高的一側(cè)。如：鈉、鈣、氫、胺泵等。特點：1.需要消耗ATP 2.需要特異性載體蛋白 3.可發(fā)生飽和現(xiàn)象 4.可出現(xiàn)競爭性抑制,（三）膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)： 大分子物質(zhì)或

12、團塊的轉(zhuǎn)運伴有膜的運動，稱膜動轉(zhuǎn)運。1．胞飲(吞飲或入胞) 某些大分子物質(zhì)或物質(zhì)團塊，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進入細胞內(nèi)。2．胞吐(胞裂外排或出胞) 某些大分子物質(zhì)或團塊從細胞內(nèi)排出的過程。如腺體分泌。,二 吸收,吸收：是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。血管內(nèi)給藥無吸收過程，血管外給藥有吸收過程,▲影響藥物吸收的因素,1.藥物的理化性質(zhì)脂溶性：脂溶性藥可溶于生物膜，易被吸收解離度：弱酸性藥在酸

13、性環(huán)境中易被吸收分子量：分子量小 易吸收藥物劑型：粒徑大小 賦形劑,2.給藥途徑⑴ 消化道給藥①口服給藥：最常用 最安全的給藥途徑 吸收部位：胃腸道 影響藥物吸收的因素 A藥物方面 a藥物的理化性質(zhì) b藥物劑型 B機體方面： a胃腸內(nèi)PH 弱酸性藥易在胃內(nèi)吸收 b胃排空和腸蠕動速度 c胃腸內(nèi)容物,d 首關(guān)消除(first pass elimination) 某些藥物口服后首

14、次通過腸壁或肝臟時被其中的酶代謝，使進入全身血液循環(huán)的有效藥量顯著減少的現(xiàn)象。也稱首關(guān)代謝、首關(guān)效應或第一關(guān)卡效應。首關(guān)消除高，則生物利用度低?！朔褐委熤笖?shù)高的藥物可通過增加劑量改善改變給藥途徑e 藥物轉(zhuǎn)運體,首過消除(First pass eliminaiton),② 舌下給藥 經(jīng)舌下靜脈直接進入體循環(huán) 避免首過 作用快 用量小適用于首過明顯的: 硝酸甘油 異丙腎上腺素缺點：用量受限

15、③ 直腸給藥優(yōu)點：避開首過 防止對上消化道的刺激注意給藥方式,舌下及直腸給藥，雖然吸收面積小，但血流豐富，吸收也比較迅速，并且可以避免首關(guān)消除。如：硝酸甘油舌下片，約2~3分鐘起效，5分鐘達到最大效應。,(2)消化道外給藥① 局部給藥 皮膚黏膜給藥 主要發(fā)揮局部治療作用 脂溶性 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑②注射給藥 肌肉注射和皮下注射 被動擴散＋濾過，吸

16、收快而全毛細血管壁孔半徑40Å，大多水溶性藥可濾過(3) 吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80 m2 ),不同途徑給藥吸收速度排序：吸入>腹腔注射>舌下>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚,三、分布(distribution),藥物吸收后通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程稱分

17、布。大部分藥物的分布過程屬于被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)為主動轉(zhuǎn)運。,影響藥物分布的因素,1.與血漿蛋白結(jié)合率2.局部器官血流量3.組織的親合力4.體內(nèi)屏障5.體液的pH值和藥物的理化性質(zhì),（一）與血漿蛋白結(jié)合率,1.結(jié)合方式 可通過離子鍵、氫鍵、范德華力結(jié)合2.結(jié)合型藥物特點：?。?）暫時失去藥理活性?！。?）體積增大，不易通過血管壁，暫時“儲存”于血液中。 3.藥物與血漿蛋白結(jié)合特點：（1）可逆性　　藥物與血漿蛋白的結(jié)

18、合是可逆的，只有極少數(shù)是共價結(jié)合（如烷化劑）?！　∷幬镌谘褐修D(zhuǎn)運時，結(jié)合型與游離型藥物快速達到動態(tài)平衡。游離型藥物→透過生物膜→血液中游離型藥物濃度降低→結(jié)合型藥物，釋出游離型藥物。,（2）飽和性　　血漿中蛋白有一定的量，與藥物的結(jié)合有限，因此，藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性?！　‘斔幬餄舛却笥谘獫{蛋白結(jié)合能力時→飽和→游離型藥物急劇增加→毒性反應?！　∧承┎±砬闆r下，血漿蛋白過少（如肝硬化、慢性腎炎）、變質(zhì)（如尿毒癥） →藥

19、物與血漿蛋白結(jié)合減少→毒性反應。有些藥物在老年人中呈現(xiàn)較強的藥理效應，與老年人的血漿蛋白減少有關(guān)。（3）競爭性　　兩種藥物→競爭結(jié)合同一蛋白→置換→游離型藥物濃度增加→導致中毒?！　∪纾骸∪缁前匪帯脫Q甲苯磺丁脲→誘發(fā)患者低血糖。,（二）局部器官血流量再分布：吸收進入血液的藥物首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，此現(xiàn)象稱再分布。如 靜脈麻醉藥硫噴妥鈉。（三）組織親和力 如 碘 集中甲狀腺 鈣沉淀骨

20、組織（四）體內(nèi)屏障 1、胎盤屏障：將母親與胎兒血液隔開的胎盤也起屏障作用，稱胎盤屏障。,,2、血-腦屏障： 血-腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障，稱血腦屏障。利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定大分子、脂溶度低不能通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成,,（五）體液的pH值和藥物解離度,pH7.0,胞內(nèi)外

21、分布 pH7.4,四、藥物的代謝,1.藥物代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。2.場所：主要在肝臟。3.代謝對藥物活性的影響：使藥理活性改變。滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物?；罨河蔁o活性或活性較低的藥物變有活性或活性較強的藥物。4.代謝方式和步驟（1）代謝方式：必須在有關(guān)酶的催化下才能進行。 這些酶通常慣稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。,⑵代謝步驟：常分為兩個時期 ①Ⅰ相反應：氧化、還原及水解反應—

22、母藥引入極性集團； ②Ⅱ相反應：結(jié)合反應—與水溶性較大的內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合。 ▲內(nèi)源性如葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸、甲基等5.藥物代謝途徑：多樣性 不經(jīng)代謝的（以原型排泄的） 幾乎完全經(jīng)一種途徑代謝的 經(jīng)數(shù)種途徑代謝（多數(shù)藥物）,,,,,,Phase I,,藥物,,結(jié)合,,藥物,,無活性,活性?或?,藥物,,親脂,親水,排 泄,氧化、還原、水

23、解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,,,結(jié)合,結(jié)合,,,內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應代謝物結(jié)合,,,代謝步驟和方式,,6.藥物代謝酶系統(tǒng)　⑴專一性酶： 只能轉(zhuǎn)化相應的特定的藥物或物質(zhì) 如 膽堿酯酶 乙酰膽堿

24、 單胺氧化酶 單胺類?、品菍Ｒ恍悦父挝⒘ｓw酶 （混合功能的氧化酶系） 　　 能催化藥物等外源性物質(zhì)的代謝。 主要的氧化酶系：細胞色素P-450， （此酶系存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，其結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似，有以Fe 2+為中心的血紅素。由于與CO結(jié)合后的吸收主峰在450nm處，故名P-450酶系。）,,,,,P-450酶系,肝藥酶特點： 1

25、.專一性差：有一定特異性，但并不十分嚴格 2.活性低：單位時間內(nèi)代謝底物少 3.個體差異大， 變異性大 易受多種因素影響，如遺傳、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、疾病狀態(tài)等都可導致藥酶活性的變化 4.藥物對藥酶的影響 某些藥物可使肝微粒體酶系的活性增強或抑制。因而影響該藥本身及其他藥物的作用，在臨床合并用藥時應注意。,①藥酶誘導劑：有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢，增加藥酶含量。如乙醇可誘導藥酶，使其活性增高，可使同時服

26、用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代謝加速。苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有藥酶誘導作用。②藥酶抑制劑：有些藥物能抑制藥酶活性或促進藥酶降解。如氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松等能抑制肝藥酶活性,兩個重要的概念,【課堂活動】 口服苯妥英鈉幾周后又加服氯霉素，測得苯妥英鈉血藥濃度明顯升高，討論出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因？,【參考答案】 氯霉素為肝藥酶的抑制劑，使肝藥酶活性降低，苯妥英鈉在肝臟中代謝減慢，血藥

27、濃度升高。,米羅舍維奇在海牙監(jiān)獄死了！,,①初步尸檢結(jié)果顯示——死于心梗?、诨加懈哐獕汉托呐K病。③血液里發(fā)現(xiàn)了利福平的痕跡。④該藥不在醫(yī)生所開的藥單中。,自然死亡？自殺？謀殺？,,特非拉定,特非拉定酸,,CYP3A4,酮康唑、紅霉毒,,-,前藥影響心肌細胞的鉀通道，使復極減慢，最終可發(fā)生室性心動過速而死亡.,抗組胺作用，心臟毒性低。,五 、 藥物的排泄,藥物消除：藥物及其代謝物通過消除器官被排出體外的過程。 主

28、要：腎臟 其次：膽汁排泄、乳腺排泄、其他 （可從腸液、唾液、淚水或汗液中排泄）。,腎臟排泄 （1）腎小球濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。,,（2） 腎小管主動分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動分泌排泄 。,血中藥物進入腎小管腔內(nèi)的過程。腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān)。,（3）腎小管重吸收： 脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液

29、pH 值，則可影響藥物的解離度。,尿液pH值的改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時，弱堿性藥物解離型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性藥物則相反。,主動分泌(Active Secretion),被動重吸收(Passive reabsorption),濾過(Filtration),,,經(jīng)膽汁排泄 肝腸循環(huán)：經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，形成的肝—膽汁—小腸間的循環(huán)。 洋地黃毒苷、

30、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。,,Liver,,Gut腸,Feces大便 excretion,Portal vein門靜脈,,膽汁排泄(biliary excretion)和肝腸循環(huán),(Enterohepatic recycling),Bile duct膽管,,其他途徑： 有些藥物可按簡單擴散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。 揮發(fā)性

31、藥物、全身麻醉藥可通過肺呼氣排出體外，有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。,體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Time course of drug concentration,第 三 節(jié),1.藥時曲線：以時間為橫坐標，以血藥濃度為縱坐標，繪出的曲線稱為藥物濃度—時間曲線。2.藥時曲線分為三個期： 潛伏期：用藥開始到出現(xiàn)療效的時間 持續(xù)期：藥物維持基本療效的時間 殘留期：藥物濃度降到有效濃度以下，但

32、 未完全消除3.藥峰時間：用藥后達到最高濃度的時間，反映藥物的吸收速度。4.藥峰濃度：用藥后所能達到的最高血藥濃度，通常與藥物劑量成正比，反映吸收速度與消除速度相等。,,一 、血藥濃度 –時間曲線的意義,,,,,,,,,,,,血藥濃度（mg/L）,藥峰時間 peak time,Tmax,藥峰濃度Peak concentration,Cmax,安全范圍,最低中毒濃度,最低有效濃度,代謝排泄過程,吸收分

33、布過程,潛伏期Latent period,持續(xù)期Persistent period,殘留期Residual period,時間,,,用藥開始到出現(xiàn)療效的時間,,藥物維持基本療效的時間,,藥物濃度降到有效濃度一下，但未完全消除,,,用藥后達到最高濃度的時間，反映藥物的吸收速度。,,用藥后所能達到的最高血藥濃度，通常與藥物劑量成正比，反映吸收速度與消除速度相等。,一次給藥的藥—時曲線下面積,藥－時曲線下面積(area

34、under the time-concentration curve, AUC)與吸收后進入體循環(huán)的藥量成正比，反映進入體循環(huán)藥物的總量，其單位是?g/(ml · h)。,二、生物利用度：是指藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度。吸收程度：用AUC表示吸收速率：達峰時間Tmax 用藥后到達最高血藥濃度的時間,,,,,,,血藥濃度,最低有效濃度（MEC）,A,C,B,三種制劑A、B、C的藥-時曲線比較,時間,,,,Plasm

35、a concentration,藥物制劑的生物利用度測定,絕對生物利用度：F=AUCev/AUCivx 100%相對生物利用度：F=AUC受試制劑/AUC標準制劑x 100%,血管外給藥途徑時的吸收程度,靜注,三個藥廠生產(chǎn)的地高辛,三、 表觀分布容積,藥物在體內(nèi)分布是不均勻的。當藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時。體內(nèi)藥量按血漿藥物濃度推算所需的體液容積稱表觀分布容積Vd 或V。體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

36、 Vd＝D／C意義： ①計算達到期望血藥濃度時的給藥劑量 ②推測藥物在體內(nèi)分布程度和組織中攝取程度。,四、藥物代謝動力學重要參數(shù),1. 一級動力學 （恒比消除） 即單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運或消除恒定比例的藥量。速率常數(shù)k。 公式 dc/dt = - kC藥物的轉(zhuǎn)運或消除速率與血藥濃度成正比消除半衰期（t 1/2）：指血藥濃度降低一半所需要的時間。

37、恒比消除 t1/2=0.693/kt ½ 為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響正常用量時多屬于一級動力學過程。,2、零級動力學,零級動力學（恒量消除) 指單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運或消除相等量的藥物。恒量消除 t ½=0.5C0/K0t1/2 隨給藥劑量或濃度而變化，即與血漿藥物初始濃度成正比。藥物達一定濃

38、度，機體消除能力達最大后的消除動力學。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。,五、房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見,1. 一室開放型模型 體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡。2.

39、二室開放型模型 表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，藥物首先進入分布容積較小的中央室，然后較緩慢地進入分布容積較大周邊室。 大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布符合二室模型,作業(yè)1.影響藥物吸收的因素有哪些？2.影響藥物分布的因素有哪些？3.藥物血漿蛋白結(jié)合率有何臨床意義？ 4.何謂肝藥酶誘導藥與肝藥酶抑制藥？有何臨床意義？試舉例說明之。5.比較一級消除動力學和零級消除動力學的差異？6.什么是絕對生物利用度、相對生物利