藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用

1、第七章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用,血液的組成：血漿和血細(xì)胞血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能（O2、CO2、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等）2）緩沖功能:碳酸氫鹽緩沖系統(tǒng)、磷酸鹽緩沖系統(tǒng)、血漿蛋白緩沖系統(tǒng)、血紅蛋白和氧合血紅蛋白緩沖系統(tǒng)3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能,一、血細(xì)胞的生成,,,,,,正常成人白細(xì)胞,白細(xì)胞,根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無(wú)顆粒兩大類，無(wú)顆粒的白細(xì)胞有淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞兩種。顆粒白細(xì)胞（粒細(xì)胞）中含有

2、特殊染色顆粒，用瑞氏染料染色可分辨出三種顆粒白細(xì)胞即中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；絕大部分的粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞。,粒細(xì)胞,它在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用－－趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。,,白細(xì)胞粘著、游出、向炎癥灶移動(dòng)示意圖,中性白細(xì)胞的吞噬過(guò)程示意圖,Ab--細(xì)菌與調(diào)理素或抗體結(jié)合　LG--溶酶體顆?！--吞噬體　PL--吞噬溶酶體,血小板,,淋巴細(xì)胞庫(kù),多能干細(xì)胞庫(kù),,,,,,原紅細(xì)胞,原粒細(xì)

3、胞,原巨核細(xì)胞,,,,血小板（200×109/L~ 400×109/L）,紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）,網(wǎng)織紅細(xì)胞,,白細(xì)胞（5.4×109/L~ 9.1×109/L）,,從骨髓中釋放,血液形成（1）,白細(xì)胞,,,,吞噬細(xì)胞,,,,,粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 （4.3×109/L） 嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）

4、嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）,單核細(xì)胞（血液）,,巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）,淋巴細(xì)胞,,,,,,T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）,B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）,血液形成（2）,血液毒性（hematotoxicity)1.概念 藥物對(duì)血液的形成和功能的影響2.內(nèi)容 對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用 對(duì)白細(xì)胞的毒性作用 對(duì)血小板的毒性作用 骨髓抑制 典型例子 腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制,二、對(duì)紅細(xì)

5、胞的直接毒性作用,基本類型： 1）血紅蛋白氧結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制 2）紅細(xì)胞被破壞過(guò)多引起的溶血性貧血,血紅蛋白減少,,貧血,化療藥物損傷造血干細(xì)胞。?化療藥物導(dǎo)致溶血性貧血：絲裂霉素 。?鉑類化療藥物導(dǎo)致腎臟損害，減少EPO生成。?合并腫瘤性致貧血原因：骨髓侵犯、慢性失血、營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎功能障礙。,紅細(xì)胞毒性作用舉例一氧化碳中毒氰化物和硫化氫中毒鉛中毒高鐵血紅蛋白血癥氧化溶血,,當(dāng)血紅蛋白不與氧結(jié)合的時(shí)候，有一

6、個(gè)水分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離子配位結(jié)合，而當(dāng)血紅蛋白載氧的時(shí)候，就由氧分子頂替水的位置,CO、CO2、CN結(jié)合,除了運(yùn)載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一氧化碳、氰離子結(jié)合，結(jié)合的方式也與氧完全一樣，所不同的只是結(jié)合的牢固程度，一氧化碳、氰離子一旦和血紅素結(jié)合就很難離開，這就是煤氣中毒和氰化物中毒的原理，遇到這種情況可以使用其他與這些物質(zhì)結(jié)合能力更強(qiáng)的物質(zhì)來(lái)解毒，比如一氧化碳中毒可以用靜脈注射亞甲基藍(lán)的方法來(lái)救治。,一氧化碳中毒競(jìng)爭(zhēng)性地抑

7、制O2和血紅蛋白的結(jié)合,氰化物和硫化物中毒機(jī)制：氰化物和硫化物通過(guò)抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。,血紅素氧化酶,血紅素氧化酶是血紅素降解過(guò)程中的一種限速酶，有3種亞型:HO-1、HO-2和HO-3， HO-1為誘導(dǎo)型血紅素氧化酶，是一種急性應(yīng)激反應(yīng)蛋白，所降解的產(chǎn)物是CO、鐵和膽紅素，具有擴(kuò)張血管和抗氧應(yīng)激損傷等保護(hù)作用。,鉛中毒機(jī)制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶δ-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起

8、貧血。治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。,,,,鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發(fā)貧血，并隨鉛中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺鐵性貧血的兒童。,湖州血鉛事件,2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮(zhèn)一家蓄電池廠周邊多名兒童及成人，在醫(yī)院檢查過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)血鉛超標(biāo)。共檢測(cè)出血鉛超標(biāo)332人，其中職工及家屬327人，村民5人。超標(biāo)人員中，成人233人(其中企業(yè)職工232人、村民1人)，兒童99人(其中企

9、業(yè)職工子女95人、村民子女4人)。,2009年以來(lái)各地血鉛事件,2009年9月，福建上杭縣百余兒童血鉛含量超標(biāo)，污染源華強(qiáng)電池廠停產(chǎn)。 2009年10月，“鉛都”河南濟(jì)源市共檢測(cè)出千名兒童血鉛超標(biāo)，32家小鉛廠停產(chǎn)整頓。 2010年1月，江蘇大豐市51名兒童查出血鉛含量超標(biāo)，確認(rèn)盛翔電源有限公司為污染源。2010年3月，四川隆昌縣94名村民血鉛異常，其中兒童88人，忠義合金有限公司被令停產(chǎn)。,2010年7月，云南大理84名兒童血鉛

10、超標(biāo)，系當(dāng)?shù)卮迕裢练ā靶∏璩亍碧峤鹚隆?2011年1月，安徽省懷寧縣血鉛超標(biāo)兒童數(shù)量達(dá)100多名，認(rèn)定博瑞電源有限公司所產(chǎn)生的鉛污染為此次事件的肇事主源。2011年3月，浙江臺(tái)州上陶村等3個(gè)村莊共檢測(cè)597人，血鉛超標(biāo)168人，其中兒童53人，需要驅(qū)鉛治療3人。這是一起由臺(tái)州市速起蓄電池有限公司引起的鉛污染事件,高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機(jī)理（非那西?。浩浯x產(chǎn)物對(duì)氨苯乙醚通過(guò)

11、羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。,,Fe3+,非那西丁 代謝產(chǎn)物均具有高氧化能力,發(fā)紺,,氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲蘭等,機(jī)制： 葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過(guò)氧化氫，氧化谷胱甘

12、肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinz bodies,亨氏小體）。 海因小體的形成過(guò)程不可逆，并可進(jìn)展為海因小體溶血性貧血（Heinz body anemia)。,光鏡下的海因小體,伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制（ G-6-PD缺乏者）：,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸鹽,GSSG,GSH,Fe3+,Fe2+,,,G-6-PD,谷胱甘肽還原酶,NADP,NADPH,,,,,,,伯氨喹,,,三、骨髓

13、抑制（bone marrow suppression）,機(jī)制：骨髓是紅血球生成的地方，但這個(gè)過(guò)程會(huì)因骨髓抑制而減慢或停止。由于體內(nèi)不能產(chǎn)生白血球抵抗入侵的細(xì)菌及病毒，會(huì)很容易引致有生命危險(xiǎn)的感染。而且由于缺乏紅血球及血小板，亦有導(dǎo)致貧血及嚴(yán)重出血。,化療后骨髓抑制的分級(jí)表,,分級(jí)表意義,（1）它限定化療療程的間隔時(shí)間。理論上，化療應(yīng)該在最短時(shí)間內(nèi)施以最強(qiáng)劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時(shí)間，故很多化療是3~4

14、周進(jìn)行一次；,,（2）涉及對(duì)2度骨髓抑制的處理。對(duì)于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識(shí)，但對(duì)于2度骨髓抑制，何時(shí)必須干預(yù)，何時(shí)可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策； （3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題并行相應(yīng)處理。化療后每?jī)商鞕z查一次血常規(guī)即可達(dá)到這一目的。,血細(xì)胞的壽命短,白細(xì)胞（4-6小時(shí)） 紅細(xì)胞（120天） 血小板（5-7天） 最初常表現(xiàn)為

15、白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞減少，其次是血小板減少，嚴(yán)重時(shí)血紅蛋白降低。,血小板減少癥1）血小板生成減少：骨髓抑制—腫瘤化療藥2）血小板破壞增多：免疫介導(dǎo)—青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑再生障礙性貧血：是繼發(fā)于血小板減少引起的。,血小板減少癥,,奎尼丁,為金雞納皮含生物堿，是奎寧的異構(gòu)體，為膜抑制性抗心律失常藥。后果導(dǎo)致：血小板減少、急性溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞分類左移、中性粒細(xì)胞減少。,粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞胞內(nèi)富含溶酶體酶等

16、殺菌物質(zhì)，是血液中數(shù)量最多、具有吞噬功能的細(xì)胞?？呻S血流迅速動(dòng)員至感染部位，在機(jī)體抗感染中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞下降易致感染，與其下降程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。,,ANC<1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC<0.5*109/L，包括78%的敗血癥和90%的播散性真菌感染。?ANC<0.1*109/L，持續(xù)3周所有患者感染，持續(xù)6周嚴(yán)重感染，死亡率達(dá)80%。,粒細(xì)胞減少癥1）對(duì)增殖的影響：烷化劑、氯霉素、

17、保泰松2）對(duì)功能的影響：少見，如糖皮質(zhì)激素,氯霉素,曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，故對(duì)其臨床應(yīng)用現(xiàn)已做出嚴(yán) 格控制。所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開始治療時(shí)必須檢查白細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞與血小板，并每3～4天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少應(yīng)立即停藥。,保泰松,用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)保泰松可引起各種血液病，有時(shí)是致命性,可引起與葉酸有關(guān)的幼巨紅細(xì)胞性貧血。再生再障性貧血是最嚴(yán)重的反應(yīng)。 引起血小板

18、減少并伴發(fā)血小板減少性紫癜有些報(bào)道保泰松可引起白血病 。,紫癜,,糖皮質(zhì)激素,具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用。刺激骨髓造血功能。使紅細(xì)胞、Hb、血小板增多，能使中性白細(xì)胞數(shù)量增多，但卻抑制其功能。使單核，嗜酸性和嗜堿性細(xì)胞減少 。,白血?。ㄑ?骨髓及其它造血組織中有大量無(wú)核細(xì)胞無(wú)限制地增生，并進(jìn)入外周血液，將正常血細(xì)胞的內(nèi)核明顯吸附。抑制紅細(xì)胞和血小板止血的產(chǎn)生，甚至沒(méi)有足夠的正常白細(xì)胞抗

19、感染，非常容易受傷、出血、感染。,化學(xué)源性白血病引起的主要白血?。篈ML（急性骨髓性白血?。DS（骨髓增生異常綜合征）致白血病物質(zhì)：烷化劑、苯可能機(jī)制：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體，使骨髓生理功能受干擾，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制、DNA加成物生成，染色體畸變、癌基因活化、抑制基因滅活等,一、血細(xì)胞的生成二、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用 高鐵血紅蛋白血癥 氧化溶血三、骨髓抑制 血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥