章作用于血液及造血器官的藥物

1、第二十九章 作用于血液及造血器官的藥物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis,教學基本要求,掌握：肝素、香豆素類的藥理作用及臨床應(yīng)用；維生素K的藥理作用及臨床應(yīng)用；抗貧血藥的藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉：抗血小板藥的藥理作用及臨床應(yīng)用；纖維蛋白溶解藥的藥理作用及臨床應(yīng)用；抗纖維蛋白溶解劑的臨床應(yīng)用；造血生長因子的臨床應(yīng)用；血容量擴充劑的臨床應(yīng)用。了解：肝素、香豆素類的體內(nèi)過程及

2、不良反應(yīng)。,一、血液凝固與凝血因子 血液凝固因子和同義名因子 同義名 Ⅰ 纖維蛋白原（fibrinogen）Ⅱ 凝血酶原（prothrombin）Ⅲ 組織凝血激酶（tissue thromboplastin）Ⅳ

3、 Ca2+Ⅴ 前加速素(proaccelerin)Ⅶ 前轉(zhuǎn)變素（proconvertin）Ⅷ 抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF)Ⅹ Struart-Prower factorⅪ 血漿凝血激酶前質(zhì)(plasma thromboplastin antecedent, PTA)Ⅻ 接觸因

4、子（hageman factor） ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin-stabilizing factor),第一節(jié) 抗凝血藥,前激肽釋放酶(Pre-K)高分子激肽原(HMWK)血小板的磷脂(PL或PF3),抗凝血藥（anticoagulants）是一類能干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。 可分為三類： ①體內(nèi)、體外抗凝血藥：代表藥： heparin ②體內(nèi)

5、抗凝血藥：代表藥： Coumarins ②體外抗凝血藥：代表藥： sodium citrate,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【來源和化學】 ：,第一節(jié) 抗凝血藥,（分子量5-30KD）,高極性，大分子，口服不易吸收，生物利用度極低，肌注---局部血腫，常靜脈注射給藥。肝素抗凝活性 t1/2 因給藥劑量而異，靜脈注射 100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1h、2.5h和5h。肺氣腫

6、、肺栓塞及肝、腎功能嚴重障礙患者，t1/2明顯延長。,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【體內(nèi)過程】 ：,1.在體內(nèi)、體外肝素均有強大抗凝作用，靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，可滅活多種凝血因子。其抗凝血機制如下：,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【藥理作用】 ：,①加強抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的抗凝活性，加速Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的滅活。,,,,賴氨酸殘基,,單核-巨噬細胞系統(tǒng)清除,第一節(jié) 抗凝血藥,抑

7、制血小板黏附和聚集 大劑量的肝素可抑制血小板聚集，這可能是抑制凝血酶的繼發(fā)性結(jié)果其它 如促進纖溶系統(tǒng)激活,第一節(jié) 抗凝血藥,2. 抗凝作用外，肝素還具有： ①降血脂 使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL 發(fā)揮調(diào)血脂作用。 ②抗炎作用 肝素能抑制白細胞游走、趨化及黏附，中和致炎因子， 滅活多種與炎癥相關(guān)的酶。,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【

8、藥理作用】 ：,③保護血管內(nèi)皮細胞 肝素尤其是相對低分子組分與血管內(nèi)皮有較高的親和 力，能使血管內(nèi)皮細胞負電荷增加，阻止血小板和其 他物質(zhì)與血管內(nèi)皮黏附，從而保護動脈內(nèi)皮細胞功能。 ④抑制血管平滑肌細胞增生，抗血管內(nèi)膜增生等作用。⑤抑制血小板聚集,heparin (肝素) 【藥理作用】 ：,第一節(jié) 抗凝血藥,1．血栓栓塞性疾病。2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。 3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)

9、后 血栓形成。 4．體外抗凝。5. 小劑量還可用于防治高血脂癥及動脈粥樣硬化。,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【臨床應(yīng)用】 ：,1．出血：可用魚精蛋白(protamine sulfate)對抗。 2．血小板減少癥。3．其他 偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和 發(fā)熱等。,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【不良反應(yīng)】 ：,對肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥

10、、紫癜、嚴重高血壓細菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等用。,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【禁忌證】 ：,肝素為酸性藥物，不能與堿性藥物合用；與阿司匹林等 非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙密達莫等合用，可增加 出血危險；與糖皮質(zhì)激素類、依他尼酸合用，可致胃腸 道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用能導(dǎo)致低血糖； 靜脈同時給予肝素和

11、硝酸甘油，可降低肝素活性；與血 管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可引起高血鉀。,第一節(jié) 抗凝血藥,heparin (肝素) 【藥物相互作用】 ：,低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）LMWH分子鏈較短，分子量小(平均分子量約為1000 ～ 2000 ，3000～30000 )生物利用度高，t1/2長。選擇性拮抗凝血因子Ⅹa，對其他凝血因子影響小，從而保持了抗血栓作用，降低了出血的危險。

12、用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等。薈萃資料分析顯示，低分子肝素在縮小血栓和防止血栓繼續(xù)擴大方面明顯好于普通肝素，更少血栓復(fù)發(fā)(2.7％比7.0％)，出血合并癥也較普通肝素組減少(0.9％比3.2％)，長期應(yīng)用病死率下降(4.3％比8.1％)。,第一節(jié) 抗凝血藥,第一節(jié) 抗凝血藥,常用LMWH制劑有：依諾肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素

13、（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。,香豆素類（coumarins）是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服吸收后參與體內(nèi)代謝，發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。常用的有雙香豆素(dicoumarol)、華法林(warfarin)和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)等。,第一節(jié) 抗凝血藥,coumarins(香豆素類) 【化學】 ：,香豆素類只在體內(nèi)發(fā)揮強大抗凝

14、作用,體外無效, 起效緩慢。香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。,第一節(jié) 抗凝血藥,coumarins(香豆素類) 【藥理作用及機制】 ：,第一節(jié) 抗凝血藥,口服用于防治血栓栓塞性疾病,如:心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。,

15、第一節(jié) 抗凝血藥,coumarins(香豆素類) 【臨床應(yīng)用】：,應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，最嚴重者為顱內(nèi)出血，如用量過大引起出血時，應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。此外，影響胎兒骨骼發(fā)育，孕婦禁用。,【不良反應(yīng)】:,第一節(jié) 抗凝血藥,肝素和雙香豆素的作用比較,第一節(jié) 抗凝血藥,僅在體外有抗凝作用,體內(nèi)無效, 僅用于體外血液保存, 每100ml全血中加2.5%枸櫞酸鈉10ml即可。,sodium citrate(枸

16、櫞酸鈉) 補充內(nèi)容 【特點】：,纖維蛋白溶解藥 fibrinolytics可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又稱血栓溶解藥。,第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥,用于治療急性血栓栓塞性疾病。如急性心梗、腦梗的溶栓治療。對形成已久并已機化的血栓難以發(fā)揮作用。故應(yīng)及早用藥。,鏈激酶（streptokinase） 主要用于血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)為出血，注射局部血腫。嚴重出血可

17、注射對羧基芐胺對抗。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴重高血壓患者。,第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥,尿激酶（urokinase）適應(yīng)證和不良反應(yīng)及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對鏈激酶過敏者。,纖維蛋白溶解抑制藥,第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥,主要用于纖溶亢進所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺等手術(shù)所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等

18、。,抗血小板藥又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。主要用于血小板功能亢進所致的血栓栓塞性疾病，如急性心梗、心絞痛、缺血性腦血管病。 根據(jù)作用機制可分為：抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林、苯磺唑酮等；②阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物；③凝血酶抑制藥；④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥。,第三節(jié) 抗血小板藥,,,LT（A4，B4，C4，D4，E4）,,5-脂氧酶,,,環(huán)加氧酶,環(huán)內(nèi)過氧化物,,,,TX

19、A2,PGF2 PGD2 PGE2,PGI2,花生四烯酸,血小板聚集收縮血管,,抑制血小板聚集舒張血管,,一、抑制血小板代謝的藥物 （一）環(huán)氧酶抑制藥,第三節(jié) 抗血小板藥,一、抑制血小板代謝的藥物 （一）環(huán)氧酶抑制藥 每日給予小劑量阿司匹林可防治冠狀動脈性疾病、心肌 梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等。能減少缺 血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險，也可使一過性腦缺血發(fā) 作患者的卒中發(fā)生率和死亡

20、率降低。,第三節(jié) 抗血小板藥,（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥 TXA2合酶抑制藥可抑制TXA2的形成，導(dǎo)致環(huán)內(nèi)過氧化物 （PGG2、PGH2）蓄積，從而促進PGI2生成。從藥理學角度 具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合酶雙重作用的制劑會有 更高的療效。 利多格雷（ridogrel）為強大的TXA2合酶抑制藥并具中 度的TXA2受體拮抗作用，對血小板血栓和冠狀動

21、脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。 不良反應(yīng)較輕。,第三節(jié) 抗血小板藥,維生素K是γ-羧化酶的輔酶，主要作用是參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化過程，促進這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端第10個谷氨酸殘基的γ-羧化作用，使這些因子具有活性，與Ca2+結(jié)合，再與帶有大量負電荷的血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進行。,第四節(jié) 促凝血藥,vitamin K（維生素K） 【藥理作用】：

22、,主要用于用于維生素K缺乏引起的出血。如：梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒新生兒出血等患者及香豆素類、水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履冈^低而引起的出血者，亦可用于預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的維生素K缺乏癥。,第四節(jié) 促凝血藥,vitamin K（維生素K） 【臨床應(yīng)用】：,第四節(jié) 促凝血藥,促血小板生成藥 補充內(nèi)容,酚磺乙胺【別名】止血敏，止血定，羥苯磺乙胺。 能夠增加血液中血小板數(shù)量，增強其聚集性和粘附性

23、，促進凝血物質(zhì)的釋放，以加速凝血。 　　臨床上用于預(yù)防和治療外科手術(shù)出血過多，血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其它原因引起的出血。本品可與其他類型止血藥合用。,貧血是指外周血液在單位體積中的血紅蛋白濃度、紅細胞計數(shù)和（或）紅細胞壓積低于正常最低值。男性＜120g/L女性＜110g/L妊娠婦女＜100 g/L,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,貧血類型 治療藥物缺鐵性貧血 鐵劑 巨

24、幼紅細胞貧血 葉酸和VitB12 再生障礙性貧血 激素,,,,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,常用補鐵制劑：硫酸亞鐵(ferrous sulfate)葡萄糖酸亞鐵(ferrous gluconate)枸櫞酸鐵胺:三價鐵，一般為糖漿劑右旋糖酐鐵(iron dextran),第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,【體內(nèi)過程】,,,Fe2+,HCl、VitC,高磷、鈣、胃酸缺乏,十二指腸、空腸吸收,骨髓造血

25、,鐵蛋白貯存,胞飲,進細胞,釋Fe2+,轉(zhuǎn)鐵蛋白再利用,利用,排泄,腸粘膜脫落膽汁尿汗,調(diào)節(jié)：鐵,轉(zhuǎn)鐵蛋白,,,,,,－,＋,,,,,,,,,,,,,,＋－,－＋,,,轉(zhuǎn)鐵蛋白,,【藥理作用與臨床應(yīng)用】鐵是紅細胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質(zhì)。吸收到骨髓的鐵，吸附在有核紅細胞膜上并進入細胞內(nèi)的線粒體，與原卟啉結(jié)合形成血紅素。后者再與珠蛋白結(jié)合，形成血紅蛋白。治療缺鐵性貧血（失血過多或需鐵增加所致），療效甚佳。,第五節(jié) 抗貧血

26、藥及造血細胞生長因子,【不良反應(yīng)】①胃腸道刺激癥狀.②便秘，糞便呈褐黑色③急性中毒 急救措施：早期應(yīng)用磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃,并灌入特殊解毒劑去鐵胺以結(jié)合殘存的鐵。,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,葉 酸(folic acid),化學結(jié)構(gòu),第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,葉酸,,H4PteGlu,二氫葉酸,二氫葉酸合成酶,二氫葉酸還原酶,,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,,參與嘌呤合成,【臨床應(yīng)用】巨幼紅細胞性

27、貧血,與維生素B12合用效果更好；對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶等所致巨幼紅細胞性貧血，用甲酰四氫葉酸鈣； “惡性貧血”的輔助治療。,惡性貧血 系原因不明的胃粘膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子分泌障礙，維生素B12缺乏 。,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,維生素B12（vitamin B12）,vitamin B12為含鈷復(fù)合物，廣泛存在于動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。,【體內(nèi)過程】VitB12必須“內(nèi)因子”結(jié)合進入空腸

28、吸收,胃粘膜萎縮致“內(nèi)因子”缺乏可影響維生素B12吸收,引起“惡性貧血”。,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,B12,,,,H4PteGlu,,,細胞分裂,,L-甲基丙二酰CoA,,,異常脂肪酸合成,,,神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成,髓鞘完整性,,,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,【臨床應(yīng)用】主要用于惡性貧血和巨幼紅細胞性貧血；也可作為神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缟窠?jīng)炎 神經(jīng)萎縮等）、肝病等輔助治療。,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,造血細胞

29、生長因子,紅細胞生成素 erythropoietin，EPO EPO與紅系干細胞表面的EPO受體結(jié)合→細胞內(nèi)磷酸化和 [Ca2+]↑，促進紅系干細胞增生和成熟,并促使網(wǎng)織紅細胞從骨髓釋放入血。,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,【臨床應(yīng)用】用于各種原因的貧血，尤慢性腎衰引起者，腫瘤化療及愛滋病藥物治療等引起的貧血。臨床用為重組人紅細胞生成素(EPO-?),第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（G

30、-CSF） 刺激粒細胞集落形成單位，促進中性粒細胞成熟；刺激成熟的粒細胞從骨髓釋放；增強中性粒細胞趨化和吞噬功能。 用于自體骨髓移植及腫瘤化療后嚴重中性粒細胞缺乏、某些骨髓發(fā)育不良、愛滋病。,第五節(jié) 抗貧血藥及造血細胞生長因子,粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子 重組人GM-CSF沙格司亭用于自體骨髓移植及腫瘤化療后嚴重中性粒細胞缺乏、某些骨髓發(fā)育不良、再生障礙性貧血及愛滋病，也用于血小板減少癥。,第五節(jié) 抗貧血

31、藥及造血細胞生長因子,高分子化合物，維持血漿膠體滲透壓、體內(nèi)消除慢、無抗原性。臨床用于治療休克、補液。,右旋糖酐 dextran 中分子量（7.5萬） 右旋糖酐70 低分子量（2～4萬） 右旋糖酐20,40 小分子量（1萬） 右旋糖酐10,第六節(jié) 血容量擴充藥,【藥理作用】1.擴充血容量 血漿膠體滲透壓↑，吸收細胞外液的水分進入血管→血容量↑。2.抗凝作用 阻止紅細胞、血小板聚