王連生調(diào)脂與抗動脈粥樣硬化藥

1、調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥,王連生 臨床藥理研究所,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）,動脈粥樣硬化可誘發(fā)心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞甚至是猝死。,心腦血管疾病死亡率排行第一，而AS是其主要病理學(xué)基礎(chǔ)。預(yù)防心腦血管病先防動脈粥樣硬化中老年人常見病40-49歲AS的檢出率為58.36%,并隨年齡而增加。,抗動脈粥樣硬化的意義,動脈粥樣硬化歷程：多階段發(fā)展,,,,高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等,內(nèi)皮損傷,Pt聚集、

2、血栓形成,血漿成分通透性增加,單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活,平滑肌細(xì)胞移行增生,淋巴循環(huán),泡沫細(xì)胞,脂蛋白變性,HDL異常,纖維肌性內(nèi)膜增生,脂質(zhì)粥樣硬化灶,動脈狹窄、阻塞、痙攣,冠心病、腦梗死,,,,,,,,,【AS的發(fā)病機(jī)制】,調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥,,,,,調(diào)血脂藥 HMG-CoA：他汀類藥 苯氧芳酸類：貝特類藥 膽汁酸螯合劑類：考來烯胺，考來替泊 煙酸類：煙酸，阿昔莫司，煙酸肌醇脂,抗氧化劑

3、 普羅布考，維生素E,多烯脂肪酸 亞油酸，多烯康,調(diào)脂，保護(hù)內(nèi)皮，抗炎, 抗血栓，等 黏多糖和多糖類：肝素，酸性糖脂,調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥,一、構(gòu)成身體的脂質(zhì),疏水,頭部親水尾部疏水,親水部分和疏水部分,儲能、維持體溫恒定、,構(gòu)成生物膜的主要成分,動物細(xì)胞膜的重要成分、合成部分激素和維生素的原料,血脂,載脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白質(zhì)，它們以多種形式和不同的比例存在于各類脂蛋白中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白

4、有20種之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運與代謝。,血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。,甘油三酯,轉(zhuǎn)運外源性甘油三酯,轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯,攜帶膽固醇運送到全身組織,吸收外周組織中多余膽固醇運至肝臟,,外源性CM代謝,Ch↑,LDL的代謝,VLDL的代謝,,高脂蛋白血

5、癥分型,CM、TC、VLDL、IDL、LDL（sLDL）高出正常的高脂蛋白血癥，易致AS，,診斷冠心病最佳指標(biāo),,,,,,HDL,LDL、sLDL,VLDL、IDL,,> 30 nm,20–22 nm,強(qiáng)效的致炎物質(zhì),,9–15 nm,強(qiáng)效的抗炎物質(zhì),apoA-IapoA-II,apoB,AS實質(zhì)是一種慢性炎癥反應(yīng)。,apo B濃度高于正常為AS危險因子HDL、apo A濃度低于正常，也為AS危險因子。,高

6、脂血癥,,防治原則：控制飲食、適當(dāng)運動、服用降脂藥,一、羥甲基戊二酰輔酶A (HMGCoA)抑制劑,代表藥：洛伐他?。篖ovastatin，美降脂 辛伐他?。篠imvastatin，舒降之 普伐他?。篜ravastatin，普拉固,小腸,小腸細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,,食物中膽固醇的吸收300~500mg,,,膽固醇,自身合成膽固醇,血液中膽固醇的來源,自身合成膽固醇,,外源

7、性,內(nèi)源性,高密度脂蛋白,組織細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等,,,膽固醇,血液中膽固醇的去路,膽固醇被加工成膽汁酸排出體外,低密度脂蛋白,,,,注意： 年齡↑→ LDL R合成↓→血內(nèi)LDL-C↑ 老年人易發(fā)生高膽固醇血癥,某些激素(雌激素/甲狀腺激素)→LDL R↑ 有利于膽固醇水平降低,,,,,,,,,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羥戊酸,鯊烯,HMG-CoA還原酶

8、,膽固醇,,膽固醇合成,HMG－CoA,HMG－CoA還原酶,MVA,,,Ch合成,statins,（－）,,,血漿Ch,,,細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性,,血LDL、TC及VLDL,,,,,,大劑量降低TG，升高HDL,羥甲基戊二酰輔酶A抑制劑,甲羥戊酸,洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）普伐他?。╬ravastatin）,【藥理作用】,,,,【體內(nèi)過程】普伐他?。何昭杆?。具有顯著的肝臟首過清除

9、。能選擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全辛伐他?。何蘸?，首過消除。t1/2長達(dá)15.6h，不良反應(yīng)：肌病，橫紋肌溶解癥洛伐他?。何?0%，’95%血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)P450代謝。主要分布于肝臟，83%經(jīng)由膽汁排出,【體內(nèi)過程】普伐他?。何昭杆佟＞哂酗@著的肝臟首過清除。能選擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全辛伐他汀：吸收好，首過消除。t1/2長達(dá)15.6h，不良反應(yīng)：肌病，橫紋肌溶解癥洛伐他?。何?0%，95%血漿蛋白結(jié)合

10、，經(jīng)P450代謝。主要分布于肝臟，83%經(jīng)由膽汁排出【臨床應(yīng)用】原發(fā)性及雜合子家族性高膽固醇血癥；膽固醇增高為主的混合性一線治療藥，一二級預(yù)防延緩/阻斷斑塊進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn),【不良反應(yīng)】洛伐他?。荷俣p，偶見胃腸道反應(yīng)，肌病，極少數(shù)橫紋肌溶解癥。無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高。辛伐他汀與洛伐他汀類似，肌病發(fā)生率更高。普伐他汀：能選擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全【藥物相互作用】洛伐他汀與膽汁酸螯合劑聯(lián)用：增強(qiáng)降低TC和LDL-

11、C療效與吉非貝齊或煙酸類藥聯(lián)用增加TG降幅，也增加肌病率（0.1%到2%和5%）與環(huán)孢霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用，肌病率增加影響香豆素抗凝藥療效,二、膽汁酸螯合劑,代表藥物：考來烯胺（cholestyramine，消膽胺） 考來替泊（colestipol，降膽寧）,,＋,×,藥理作用 陰離子交換樹脂，吸附腸膽酸，阻斷肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，Ch分解為膽酸↑，LDLR反饋性↑ Ch ↓

12、TC ↓ 、LDL-C ↓ 。,LDLR,,,【臨床應(yīng)用】主要用于TC和LDL-C升高為主的單純高膽固醇血癥.【不良反應(yīng)】較多，胃腸反應(yīng)，影響脂質(zhì)、維生素和藥物的吸收?！鞠嗷プ饔谩颗c其他降脂類藥物聯(lián)用，提高療效或綜合調(diào)脂考來烯胺-普羅布考增效，不良反應(yīng)減輕與HMG-CoA抑制劑,治療嚴(yán)重高膽固醇血癥與纖維酸類藥合用，提高混合性高脂血癥療效,三、苯氧芳酸類,代表藥：吉非貝齊；苯扎貝特；非諾貝特等,非諾貝特：fenofibr

13、ate，力平脂吉非貝齊：gemfibrozil，諾衡，吉非羅齊苯扎貝特：bezafibrate，必降脂,【藥理作用】 1.抑制乙酰輔酶A羧化酶活性，降低肝臟FA合成2.抑制肝臟beta氧化酶系，促進(jìn)長鏈FA氧化3.降低乙?；视王；D(zhuǎn)移酶活性，抑制FFA酯化，減少VLDL合成4.提高LPL活性，促進(jìn)VLDL降解。升高HDL-C【臨床應(yīng)用】TG/VLDL升高為主的（Ⅱa、 Ⅱb、 Ⅳ）高脂蛋白血癥。,【體內(nèi)過程】三藥體內(nèi)

14、均與葡萄糖醛酸結(jié)合；非諾貝特吸收后迅速水解，血漿蛋白結(jié)合率高，半衰期22小時；苯扎貝特與肌酐清除率有關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】 一般耐受性良好，胃腸道反應(yīng)（便秘，消化道不良，腹瀉）。非諾貝特影響少數(shù)患者ALT，苯扎貝特影響腎功能衰竭病人肌酐水平【藥物相互作用】影響華法令抗凝療效，影響降糖藥療效禁忌配伍：非諾貝特：與哌克昔林（肝毒），環(huán)孢霉素（腎毒）苯扎貝特：馬來酸雙環(huán)己哌啶，單胺氧化酶抑制劑,四、煙酸類,代表藥物：煙酸：Nicotin

15、ic acid， 阿昔莫司：Acipimox，氧甲吡嗪，樂脂平 煙酸肌醇脂：Inositol Nicotinate，煙酸酯,食物脂肪,小腸脂肪↓CM,,,,合成脂肪,脂肪細(xì)胞合成、儲存、動員脂肪,,心、肌、腎,,VLDL↓,,CM,FAA,,,IDL↓LDL↓,肝脂肪→TG & VLDL合成和分泌,,有效降低TC , TG, LDL-C，顯著升高

16、 HDL-C,【體內(nèi)過程】煙酸吸收好，半衰期短，原形藥隨尿排出。阿昔莫司半衰期較長。煙酸肌醇脂分解成煙酸與肌醇【臨床應(yīng)用】廣譜，除Ⅰ型外的高脂血癥均有效,可作為一線治療藥物。煙酸痛風(fēng)、潰瘍、2型糖尿病患者禁用；阿昔莫司不影響血糖水平【不良反應(yīng)】煙酸：面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量見血糖、血尿酸升高。【藥物相互作用】煙酸+纖維酸：增效煙酸+樹脂類藥：增效煙酸+HMG-CoA 增加肌炎與橫紋肌溶解風(fēng)險,五、抗氧化

17、劑,代表藥物：普羅布考：Probucol 維生素E：Vitamine E,普羅布考（probucol）【藥理作用】1.抗氧化劑，減少氧化ox‐LDL對AS形成的推動，保護(hù)血管內(nèi)皮，消除膽固醇脂沉積。 2. 降低TC，降低LDL-C和HDL-C,【體內(nèi)過程】吸收差，半衰期23~47天【臨床應(yīng)用】 高膽固醇血癥及AS預(yù)防【不良反應(yīng)】 消化道癥狀，可延長Q-T間期。禁用于心電圖Q-T間期延長

18、者，也禁用于能使Q-T間期延長的藥物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾等,維生素E（Vitamine E）典型的抗氧化作用；作為AS的輔助治療藥物。,六、粘多糖和多糖類,代表藥物：低分子量肝素：Low molecular weight heparin天然類肝素：Natural heparinoid酸性糖脂類：Acidic Dextran Sulfate,【臨床應(yīng)用】低分子量肝素：依諾肝素、弗希肝素、替地肝素。用于不穩(wěn)定性心絞

19、痛、急性心肌梗死及PTCA后再狹窄天然類肝素：硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素用于缺血性心腦血管病酸性糖脂類：糖酐脂、藻酸雙脂納用于缺血性心腦血管病,【藥理作用】調(diào)血脂：降低TC、LDL、TG、VLDL、升高HDL保護(hù)動脈內(nèi)皮：對動脈內(nèi)皮有親和性，中和多種活性物質(zhì)抗炎：抑制白細(xì)胞致AS作用抗血栓形成阻滯AS發(fā)展：阻滯血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，加強(qiáng)酸性成纖維細(xì)胞生長因子的促微血管生成,七、多烯脂肪酸,亞油酸（Linol