抗心絞痛藥及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,LOGO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第十九章 抗心絞痛藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,,,抗心絞痛藥,抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,抗心絞痛藥,各種原因引起的暫時(shí)性心肌缺血缺氧所導(dǎo)致的心前區(qū)劇痛癥候群，最常見(jiàn)原因是動(dòng)脈粥樣硬化。,抗心絞痛藥,病人胸骨后部或左前胸呈陣發(fā)性絞痛、悶痛、壓榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。 疼痛時(shí)間1～5min (<15min)，休息或用藥物治

2、療后?？删徑狻?抗心絞痛藥,一側(cè)管壁明顯增厚，向腔內(nèi)突出呈月牙狀，管腔明顯狹窄，不規(guī)則。,病變冠狀動(dòng)脈橫切面,抗心絞痛藥,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,心絞痛概述,是冠狀動(dòng)脈狹窄或痙攣導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急性暫時(shí)缺血缺氧引起的臨床綜合征。,冠脈的壁粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素,心絞痛概述,心絞痛的分類(lèi),穩(wěn)定型性心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛變異型心絞痛,,室內(nèi)壓,室內(nèi)容積,心肌供氧與需氧的關(guān)系,冠脈

3、血流,心肌收縮力,心 率,心室壁張力,Arrhythmias,心肌缺血,胸 痛,LV Dysfunction,,,,,,灌注壓,血流量,,,,側(cè)支循環(huán),<,心絞痛的發(fā)生機(jī)制示意圖,心肌供氧?耗氧? ----失去平衡,心絞痛概述,心絞痛的發(fā)病原理： 血、氧的供需失衡。,心絞痛概述,抗心絞痛藥,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,抗心絞痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理可分為三類(lèi)：硝酸酯類(lèi)——硝酸甘油β受體阻斷藥——普萘洛爾鈣通道阻滯藥

4、——硝苯地平,抗心絞痛藥,抗心絞痛藥的作用機(jī)制,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,1.舒張小靜脈和小動(dòng)脈，減輕心臟前、后負(fù)荷，降低室壁張力，降低心臟耗氧量。2.舒張冠狀動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈痙攣或促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成而增加心肌供氧。3.減慢心率、減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量。4.抑制血小板聚集和血栓形成。,抗心絞痛藥的作用機(jī)制,典型藥物介紹,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,典型藥物介紹,硝酸酯類(lèi)及亞硝酸酯類(lèi)藥,硝酸甘油在中性和弱酸性條件下較穩(wěn)定，

5、但在堿溶液中容易水解。硝酸酯類(lèi)在受到撞擊和高熱時(shí)易發(fā)生爆炸，故使用、儲(chǔ)存和運(yùn)輸時(shí)應(yīng)注意。,硝酸甘油,1．舒張全身A、V，降低心肌耗氧量。 舒張容量血管→心室舒張末容積↓，心室壁肌張力↓降低前負(fù)荷； 舒張阻力血管→心室射血阻力↓，心臟作功↓降低后負(fù)荷。,硝酸甘油,【藥理作用】,2.舒張冠脈、增加缺血區(qū)血流量。 擴(kuò)張冠狀血管及側(cè)支血管→增加側(cè)支循環(huán)→缺血區(qū)血流量增加； 舒張容量血管→回心血量↓→心

6、室壁肌張力↓→使血液易從心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下流動(dòng)→缺血嚴(yán)重的心內(nèi)膜下層血液供應(yīng)↑。,硝酸甘油,【藥理作用】,心臟冠脈解剖特征,冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（?。┲郑蕟沃π罟?yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來(lái)較慢。冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加。,硝酸甘油,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),對(duì) 照,硝酸酯類(lèi)對(duì)冠狀動(dòng)脈的效應(yīng),

7、非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,輸送血管,阻力血管,,硝酸甘油,,室壁張力,心室容積,,硝酸甘油,藥物的全身擴(kuò)血管作用，使左室舒張末壓↓，血液易從心外膜流向缺血的心內(nèi)膜下層。,硝酸甘油,作用機(jī)制藥物與硝酸酯受體結(jié)合→產(chǎn)生NO→激活GC→細(xì)胞內(nèi)cGMP↑→降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度→血管平滑肌松弛→舒張血管。特點(diǎn)舒張容量血

8、管＞舒張阻力血管,硝酸甘油,松弛血管機(jī)制,,Ca2+,,血管平滑肌舒張,,,,,,,NO,cGMP依賴(lài)的PK,鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）,cGMP,硝酸酯類(lèi)藥物,硝酸甘油,硝酸甘油,臨床應(yīng)用1.控制心絞痛急性發(fā)作：高效、速效、舌下含服；對(duì)各型心絞痛均有效。2.急性心肌梗塞:早期使用可縮小梗塞范圍，靜注但不可過(guò)量，否則可降低舒張期冠脈灌注壓,加重心肌缺血。3.難治性充血性心力衰竭4.高血壓危象,硝酸甘油,不良反應(yīng),1.血管舒張

9、反應(yīng) 2.高鐵血紅蛋白癥 3.快速耐受性,硝酸甘油,藥物相互作用 因乙醇可抑制硝酸甘油代謝，用藥期間宜禁酒；與肝素合用可降低肝素的抗凝血作用；與阿司匹林合用，可使硝酸甘油血藥濃度升高，應(yīng)予注意。,片劑：普通片劑，主要有0.3mg/片、0.5mg/片、0.6mg/片幾種規(guī)格。心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含服1片，每日不超過(guò)2mg。約2～5分鐘即發(fā)揮作用，作用大約維持30分鐘。應(yīng)用時(shí)可靠在坐椅上效果較好(直立可能產(chǎn)生暈厥)。緩釋硝酸甘油片(長(zhǎng)

10、效硝酸甘油片)，每片含2.5mg?？诜?2小時(shí)一片，作用可延續(xù)8～10小時(shí)；噴霧劑：心絞痛發(fā)作時(shí)噴于口腔粘膜或舌上1～2次，每次0.4mg；注射劑：主要有1mg(1ml)、2mg(2ml)、5mg(1ml）、10mg(1ml)幾種規(guī)格。常以10mg溶于10％葡萄糖液500ml中靜滴，開(kāi)始為5～10μg/min，以后每隔3～5min增加劑量1次，大劑量時(shí)每分鐘滴入可超過(guò)40微克；,硝酸甘油制劑及用法,膜劑：每格含硝酸甘油0.5mg

11、，每次1格，舌下含服。據(jù)報(bào)道本品具有作用迅速、性能穩(wěn)定的特點(diǎn)；軟膏：均勻涂于皮膚上，經(jīng)過(guò)皮膚透入后吸收，每次涂藥面積直徑2.5～5厘米，涂藥60～90分鐘可達(dá)最大療效，可維持4～6小時(shí)；貼片：利用一種特殊的制劑工藝，將藥儲(chǔ)存于貼片之中，貼在皮膚上，藥物透過(guò)皮膚而吸收，并能控制藥物的釋放速度。用藥后1小時(shí)可達(dá)到治療效果，在24小時(shí)內(nèi)可維持穩(wěn)定的治療作用。常用的貼片每貼含硝酸甘油20毫克，但能經(jīng)皮膚透入體內(nèi)的只有約5毫克。,徐某，男，6

12、4歲，勞累后反復(fù)發(fā)作胸骨后壓榨性疼痛6個(gè)月就診，醫(yī)生診斷為冠心病心絞痛，開(kāi)處方如下，分析是否合理用藥，為什么？Rp： 硝酸甘油片 0.5mg×30 Sig. 0.5mg  p.o. p.r.n. 氨氯地平片 5mg×30 Sig. 5mg  p.o. q.d.,處方分析,本處方選藥正確但用法錯(cuò)誤。硝酸甘油松

13、弛血管平滑肌，增加靜脈容積，可減少心臟的靜脈回流，減少心室舒張末期容量，降低前負(fù)荷，降低心肌耗氧量，緩解心絞痛。而鈣通道拮抗劑（CCB）氨氯地平使動(dòng)脈平滑肌鈣內(nèi)流被抑制，動(dòng)脈張力和全身血管阻力降低，引起動(dòng)脈壓下降，降低心臟后負(fù)荷，降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量。二者聯(lián)用比單用其中任何一種有更好的治療效應(yīng)；處方中硝酸甘油的用法錯(cuò)誤，硝酸甘油口服肝臟首過(guò)效應(yīng)大，生物利用度僅為10％左右，規(guī)格為0.5mg的普通片劑宜舌下含服，通過(guò)舌下靜脈立

14、即吸收，生物利用度可達(dá)80％，舌下給藥約2～3分鐘起效、5分鐘達(dá)到最大效應(yīng)。故上述硝酸甘油片用法應(yīng)改為舌下含服,處方分析參考答案,又名硝異梨醇，消心痛，1，4:3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。,硝酸異山梨酯,【性 狀】,【化學(xué)名】,白色結(jié)晶性粉末,微溶于水,易溶于乙醇、氯仿、丙酮。,硝酸異山梨酯,穩(wěn)定性較穩(wěn)定，但在酸、堿溶液中容易水解。撞擊和高熱時(shí)有爆炸的危險(xiǎn)，可將其溶解在乙醇中儲(chǔ)存和運(yùn)輸。作 用有冠脈擴(kuò)張作

15、用，是長(zhǎng)效抗心絞痛藥。臨床用于心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗死等的緩解和預(yù)防。,典型藥物介紹,β受體阻斷藥,普萘洛爾,,(1)減低心肌耗氧量：阻斷心β1受體→心率↓，心肌收縮力↓→心肌耗氧量↓。(2)改善缺血區(qū)心肌供血：阻斷心β1受體→心率↓ →心舒張期↑→冠狀動(dòng)脈灌流時(shí)間↑ →心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下流動(dòng)血液↑→心肌缺血區(qū)供血↑。(3)改善心肌能量代謝：心肌缺血區(qū)供氧↑，促進(jìn)氧合血紅蛋白分離。(4)抑制血小板聚集,【藥理作用】

16、,(1)穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛：對(duì)兼有高血壓或心律失常者更為適用，不宜用于變異性心絞痛，與硝酸酯類(lèi)合用可提高療效，減少藥物劑量。(2)早期急性心肌梗塞：縮小梗塞范圍。,普萘洛爾,【臨床用途】,課堂討論,患者徐某，男性，65歲，近3個(gè)月來(lái)，常在勞累、情緒激動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸骨后悶痛，有時(shí)放射至左上肢，持續(xù)3～5分鐘，休息后消失。診斷：穩(wěn)定型心絞痛問(wèn)題：1.醫(yī)生給患者服用β受體阻斷藥阿替洛爾（一次25mg，一日2次）進(jìn)行治療，請(qǐng)問(wèn)是否合

17、理？2.β受體阻斷藥治療心絞痛的機(jī)制、優(yōu)點(diǎn)是什么？3.使用時(shí)應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？,合理。β受體阻斷藥阿替洛爾可降低心率，減弱心肌收縮力，從而降低心肌耗氧量，改善缺血區(qū)心肌缺血缺氧，降低心血管事件發(fā)生率，從而減少住院次數(shù)。此外，β受體阻斷藥還能有效減少猝死，預(yù)防心肌梗死后再梗死的發(fā)生。應(yīng)用注意事項(xiàng)：β受體阻斷藥突然停藥可發(fā)生反跳現(xiàn)象，即心絞痛或心衰突然加重，因此服用β受體阻斷藥應(yīng)逐漸增加劑量，待病情穩(wěn)定后再逐漸減少劑量，避免突然停

18、藥。,課堂討論,典型藥物介紹,常用于抗心絞痛的鈣通道阻滯藥硝苯地平（nifedipine，心痛定） 地爾硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）維拉帕米（verapamil，異搏定）,鈣通道阻滯藥,1.降低心肌耗氧量：舒張血管，降低外周阻力，↓后負(fù)荷↓心率↓收縮力。2.增加缺血區(qū)血供：擴(kuò)張冠脈、↑側(cè)支循環(huán)、抑制血小板聚集，解除冠脈痙攣→↑冠脈和缺血區(qū)血流量； 3.保護(hù)缺血心肌:↓Ca2+ 超載。,鈣通道阻滯藥,【藥理作

19、用】,可用于各種類(lèi)型的心絞痛及心肌梗死，尤適于因冠脈痙攣引起的變異型心絞痛。,鈣通道阻滯藥,【臨床用途】,又名心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶，1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。,鈣通道阻滯藥,【化學(xué)名】,黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于氯仿、丙酮。,【性 狀】,（Nifedipine）,硝苯地平,穩(wěn)定性遇光極不穩(wěn)定，降解為硝基苯吡啶衍生物，對(duì)人體有害，應(yīng)避光。作 用有較低的首過(guò)效應(yīng)，口

20、服吸收好，作用強(qiáng)度為硝酸甘油的20倍。臨床用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，對(duì)頑固性、重度高血壓也有療效。,硝苯地平,鈣通道阻滯藥,抗心絞痛藥的聯(lián)合用藥,硝酸酯類(lèi)和β受體阻斷藥合用：協(xié)同降低耗氧量，β受體阻斷藥可取消硝酸甘油所致反射性心率↑，而硝酸甘油可縮小β受體阻斷藥所致心室容積擴(kuò)大和外周阻力↑。,硝酸酯類(lèi)和CCB合用：擴(kuò)血管作用增加，硝酸酯類(lèi)主要作用于V，CCB主要擴(kuò)張小A，且又有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用。,β受體阻斷藥和CCB合用：硝苯吡

21、啶+心得安,硝酸酯類(lèi)與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng),1.迅速救治急性發(fā)作 立即使用硝酸甘油，改善心肌氧供需平衡，防止急性心肌梗死、心功能不全、心律失常等發(fā)生。2.β受體阻斷藥主要用于穩(wěn)定型而禁用于變異型，鈣通過(guò)阻滯藥，對(duì)變異型療效好。,臨床選藥,3.合理配伍提高療效硝酸甘油與β受體阻斷藥合用；鈣通道阻滯藥與β受體阻斷藥合用。4.選擇最佳給藥時(shí)機(jī)穩(wěn)定型心絞痛在上午易發(fā)作，宜早晨用藥；變異型心絞痛在休息睡眠時(shí)易發(fā)作，宜

22、睡前用藥。使用長(zhǎng)效藥物能提高依從性。,臨床選藥,課堂活動(dòng),一患者長(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾治療心絞痛1年。劑量自40mg/日，逐漸增至240mg/日，以能緩解臨床癥狀、心率不低于55次為最適宜劑量。醫(yī)生反復(fù)告誡用藥期間不可突然停藥?；颊哂盟幒笮貝?、心悸及心前區(qū)疼痛癥狀逐漸緩解，自行停藥三天后突然昏厥，急送醫(yī)院搶救無(wú)效死亡。課堂討論：1. 患者最可能的死亡原因是什么？2. 為何普萘洛爾長(zhǎng)期用藥不能突然停藥?3. 本案例中醫(yī)生的給藥方法是

23、否正確?為什么？,1.患者最可能死亡的原因是因?yàn)殚L(zhǎng)期、大量應(yīng)用普萘洛爾后，突然停藥引起反跳，導(dǎo)致心絞痛復(fù)發(fā)、惡化，誘發(fā)急性心肌梗死所致;2.普萘洛爾為β受體阻斷藥，長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用后可使β受體向上調(diào)節(jié)，一旦突然停藥，因β受體數(shù)目大量增加而對(duì)體內(nèi)的去甲腎上腺素等遞質(zhì)產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)，可引起心律失常或心肌梗死;3.普萘洛爾治療心絞痛應(yīng)從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的病情和耐受性逐漸增加劑量，一般起始劑量30~40mg/日，分3~4次服用，一般可增至20

24、0mg/日。本案例醫(yī)生關(guān)于普萘洛爾的給藥方法基本正確，但最終劑量可能偏大。建議本案例應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類(lèi)，可產(chǎn)生增加療效，減少不良反應(yīng)的協(xié)同作用，并可降低普萘洛爾劑量。,課堂活動(dòng)參考答案,課堂討論,1.一患者患高血壓、冠心病，連續(xù)應(yīng)用幾種硝酸酯類(lèi)，如舌下含片、緩釋片、透皮貼劑等治療一年，但效果越來(lái)越差。臨床上可以采取哪些措施延緩或避免耐受性的產(chǎn)生？2.運(yùn)輸和使用硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)注意什么問(wèn)題？3.請(qǐng)說(shuō)明臨床上使

25、用硝苯地平、尼索地平、氨氯地平等藥物輸液治療時(shí)，應(yīng)采取什么措施？,（1）延長(zhǎng)用藥間隔可避免耐受的出現(xiàn)。對(duì)于透皮吸收的硝酸甘油酯類(lèi)，夜間可撤掉貼劑；口含及軟膏制劑，1天中最后一次用藥可以免除。（2）另一避免耐受的出現(xiàn)方法是可應(yīng)用一種能提供巰基的藥物，如乙酰半胱氨酸、蛋氨酸或卡托普利。,課堂討論答案,硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類(lèi)藥物在受到撞擊和高熱時(shí)有爆炸的危險(xiǎn)，因此在運(yùn)輸和使用時(shí)，應(yīng)避免受熱和撞擊。為增加安全性，可將其溶解在乙醇中儲(chǔ)

26、存和運(yùn)輸。,課堂討論答案,硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的結(jié)構(gòu)均為二氫吡啶類(lèi)藥物，二氫吡啶類(lèi)藥物對(duì)光敏感，見(jiàn)光可發(fā)生光化學(xué)岐化反應(yīng)，生成有毒的吡啶產(chǎn)物，因此在使用和保管時(shí)應(yīng)避光。臨床在進(jìn)行輸液治療時(shí)，應(yīng)在輸液瓶的外面用遮光的物質(zhì)（如黑色塑料等）包裝起來(lái)，可避免藥物分解。,課堂討論答案,抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,,,抗心絞痛藥,抗心絞痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）：是導(dǎo)致冠心病、腦血管病的主要病因。其發(fā)生

27、與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥關(guān)系密切 常用藥分類(lèi)：調(diào)血脂藥 抗氧化藥 多烯脂肪酸類(lèi) 保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞藥,抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,,,,原發(fā)性高脂血癥類(lèi)型,考來(lái)烯胺（cholestyramine，消膽胺） 考來(lái)替泊（cholestipol，降膽寧）,膽固醇代謝： 膽固醇→膽汁酸→隨膽汁排入腸腔→參與脂肪消化吸收

28、 →肝腸循環(huán)，被重新利用,一、影響膽固醇吸收藥,1.不溶于水，在消化道內(nèi)不被吸收；2.抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收；3.促進(jìn)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化；4.降低血中低密度脂蛋白（LDL）和膽固醇水平,【作用特點(diǎn)】,1.總膽固醇及LDL升高的高膽固醇血癥（Ⅱ型）2.對(duì)雜合子家族性高脂血癥效果好3.與氯貝丁酯或普羅布考合用有協(xié)同作用,【臨床應(yīng)用】,不良反應(yīng)較多，主要為胃腸道反應(yīng)、脂肪痢、脂溶性維生素和葉酸缺乏等。,【不良反應(yīng)】,苯氧酸類(lèi)（

29、貝特類(lèi)）—氯貝丁酯（clofibrate）,促進(jìn)極低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯分解；輕度抑制膽固醇在肝臟的合成；減少血栓的形成（長(zhǎng)期用）,【藥理作用】,二、主要降低甘油三酯的藥物,主要用于甘油三酯及VLDL升高的高脂血癥的治療（Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型）,【臨床應(yīng)用】,胃腸道反應(yīng)、頭痛、脫發(fā)、過(guò)敏和肌炎樣綜合征； 可見(jiàn)肝、腎功能異常； 長(zhǎng)期用膽石癥發(fā)病率增高，且有致癌傾向； 孕婦、哺乳期婦女及肝、腎功能不全者禁用,【不良

30、反應(yīng)】,煙酸類(lèi)—煙酸（nicotinic 尼克酸）,1.抑制甘油三酯和VLDL合成，減少 LDL水平；2.促進(jìn)膽固醇經(jīng)膽汁排泄，阻止膽固醇的酯化3.適度升高高密度脂蛋白（HDL）水平,【藥理作用】,為廣譜調(diào)血脂藥，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥的治療有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病作用。,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】,胃腸道刺激、皮膚潮紅、瘙癢、血糖和尿酸增高；長(zhǎng)期應(yīng)用可致肝功能異常；消化性潰瘍、痛風(fēng)、糖尿病患者禁用,洛伐他汀（l

31、ovastatin）,1.競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，降低血中膽固醇及LDL；2.減少VLDL的合成；3.可輕度升高HDL,【藥理作用】,三、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑,1.原發(fā)性高膽固醇血癥；2.雜合子家族性高膽固醇血癥；3.以膽固醇增高為主的混合性高脂血癥;4.Ⅱ型糖尿病伴有多種脂蛋白代謝異?；颊?【臨床應(yīng)用】,不良反應(yīng)較輕，可有胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛等; 嚴(yán)重的可出現(xiàn)橫紋肌溶解癥; 有肝病史者慎用。孕