地特胰島素合理解決治療障礙的優(yōu)勢

1、,,新型長效胰島素類似物 -- 諾和平®（地特胰島素）,在合理解決胰島素治療障礙中的優(yōu)勢,解放軍總醫(yī)院 竇京濤,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內容,諾和平的分子結構及長效機制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,低血糖和體重增加是胰島素治療最主要的障礙,Base: all patients i

2、ncluded in final analysis.,“我一直擔心疾病會惡化.”,“我對我的體重感覺非常焦慮.”,“我非常擔心低血糖事件的風險.”,患者百分數(shù),“我的糖尿病使我擔心我的經(jīng)濟前景.”,47,43,40,55,49,39,33,23,來自,,,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內容,諾和平的分子結構及長效機制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血

3、糖諾和平®顯著減少體重增加,,,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,,,Cys,Cys,Cy

4、s,Cys,B28,Lys,Pro,諾和平的化學結構,Pro,Lys,地特胰島素去掉了B30 的Thr，在B29 連接了酰化的十四烷酸des-threonine B30 myristilated = detemir,,Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,,,,,,Capillary membrane,,6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結合,,,Capillary blo

5、od,皮下組織,,,,,,,,中性澄清液PH=7.4,,,,,,,,,,,地特胰島素在血液中,血漿白蛋白結合,,諾和平®的作用機制,延遲作用的位點,主要的延遲作用增強皮下自我聚合,不再延遲與受體結合,皮下組織,循環(huán),,組織間液,次要的延遲作用與白蛋白可逆結合緩沖吸收的差異,,諾和平®與白蛋白結合不會影響白蛋白和其他藥物的結合,,在治療劑量，諾和平只占有白蛋白結合位點的極小部分。白蛋白超過胰島素60,000

6、 多倍。每個白蛋白上有8 個結合位點可以結合諾和平。,,,獨特的與白蛋白相結合設計在血液中起到重要緩沖作用,諾和平®的結構和作用機制小結,注射部位自我聚合，與皮下組織和血液循環(huán)中的白蛋白可逆性結合,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內容,諾和平的分子結構及長效機制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,,P

7、erugia group 的研究,大多數(shù)研究顯示和甘精胰島素相似的藥效學曲線,鉗夾實驗中諾和平®的藥效學曲線,鉗夾實驗中甘精胰島素的藥效學曲線,,,Perugia group的研究,不是所有實驗均顯示無峰,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.4 U/kg,0.8 U/kg,諾和平®,甘精胰島素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0

8、,葡萄糖輸注率(mg/kg/min),,,,,時間 (小時),諾和平®作用時間長達24小時與甘精胰島素相似,Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299,諾和平®1天1次注射與甘精胰島素具有相似全天血糖譜,胰島素注射,甘精胰島素,諾和平®,血糖（mg/dl）,King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11,

9、 2009, 69–71,平均劑量：諾和平® ，26.3U/天；甘精胰島素，26.6U/天,隨機、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測定全天血糖譜,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542–548.,諾和平®1天1次注射與甘精胰島素相比HbA1c控制相似,全天血糖譜相似同時具有相似的注射劑量,Philip Raskin. Diabetes Me

10、tab Res Rev 2009; 25: 542–548.,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®合理解決胰島素治療的障礙,主要內容,諾和平的分子結構及長效機制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,設計胰島素類似物的目標,,,,Efficacy有效性,Kinetics動力學,Safety安全性,Maintain or Improve:保持或

11、改善：,,,,安全性的改善或保持是設計胰島素類似物的關鍵領域,分子安全性,代謝安全性,,分子安全性促有絲分裂和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣,,,,,,,在胰島素受體上作用的持續(xù)時間,與IGF-I 受體結合的強度,胰島素,胰島素受體,代謝效應（例如：葡萄糖攝?。?促有絲分裂效應（例如：細胞增殖）,胰島素類似物的分子安全性與受體有關,胰島素類似物與胰島素受體、IGF-I受體的相互作用應與人胰島素相似才安全,IGF-1受體,從胰

12、島素受體的緩慢解離增強了促有絲分裂能力,Hansen BF, et al. Biochem.J. 1996; 315: 271–9,人胰島素,解離緩慢 解離快速* ?,Less mitogenic More mitogenic? ? 促有絲分裂能力弱 促有絲分裂能力強,? Ratio mitogenic:metabolic activity促有絲分裂/代謝活性比值 *Di

13、ssociation rate constant 分離速率常數(shù)(Kd),體外研究發(fā)現(xiàn)更高的IGF-1R 親和力與細胞增殖相關,Kohn et al. Peptides 2007;28:935-48.,人胰島素,,,,,,,,,,log(相對細胞增殖能力）,log（相對IGF-1R親和力）,諾和諾德研發(fā)的類似物是安全的,低IGF-1受體親和力平衡IGF-1受體與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰島素從胰島素受體迅速解離,諾和諾德

14、所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須顯示:,,胰島素類似物的比較,,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999,,,,地特胰島素平衡了：胰島素受體、 IGF-1受體親和力、 快速胰島素受體解離,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999; data on file,FDA專家意見－－地特胰島素

15、（諾和平）,地特胰島素與結構相關的IGF-1受體的結合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素與IGF-1受體親和力的比例上是大致相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。美國FDA對地特胰島素的藥理學和毒理學回顧，2003年,,,,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-536,P6,地特胰

16、島素21項隨機對照臨床研究的薈萃分析人口學資料: 地特胰島素 vs. NPH,Dejgaard et al. submitted,EASD Website,,,地特胰島素惡性腫瘤發(fā)生率低于人胰島素NPH,FDA專家意見－－甘精胰島素,很多體外細胞系的研究…顯示HOE901[甘精胰島素]與人胰島素產(chǎn)品相比與IGF-1受體的親和力增高4－8倍。在骨肉瘤細胞中應用TdR摻入法分析顯示HOE901的促有絲分裂活性比人胰島素增高3－5倍…這些

17、體外研究的發(fā)現(xiàn)與人類臨床應用之間的顯著性和相關性有待研究 美國FDA對甘精胰島素的藥理學和毒理學回顧，2000年,,,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-082,P4,Diabetologia-- 甘精胰島素和癌癥相關性的研究,德國研究①（127,031例患者）中，來得時呈劑量依賴性地與癌癥風險增加相關，與人胰島素相比在每日劑量50U時，相對

18、風險（RR）顯著增加至1.31（95％可信區(qū)間 1.20-1.42）。日劑量更高時，與人胰島素相比相對風險進一步增加。瑞典研究② （114,841例患者）證實了上述研究的結論，來得時與其它胰島素相比乳腺癌的相對風險為1.99（95％可信區(qū)間 1.31-3.03），但是對于其它類型的腫瘤沒有發(fā)現(xiàn)顯著聯(lián)系。蘇格蘭③ (49,197例患者）研究顯示，在單獨應用來得時的患者，來得時與其它胰島素相比所有癌癥的風險有輕微顯著增加，但是作者將

19、這種小幅度增加歸因為人群的分配偏倚。英國研究④（62,809例患者)沒有證實來得時與其它胰島素相比與癌癥風險增加相關，但是顯示了二甲雙胍在癌癥發(fā)生過程中的保護作用， 一篇伴隨的評論文章就此內容進行了詳細的討論。,① Diabetologia (2009) 52:1732–1744②Diabetologia (2009) 52:1745–1754③Diabetologia (2009) 52:1755–1765④Diabetol

20、ogia (2009) 52:1766–1777,,,,,,,,進一步的研究顯示諾和平®使用安全—MCF7細胞系中各種胰島素促增殖作用,★ p＜0.05,賴脯胰島素,MCF7,,,,,,,牛胰島素,短效人胰島素,甘精胰島素,諾和平®,門冬胰島素,4.0,,,,,,,,,,,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,對照,★,,,,★,,,,1.5nM,增殖的倍數(shù) (與對照組相比),150nM,,,

21、★,,★,,,,1.5µM,n=20,,,★,,★,,,,15nM,★,,,,★,,,,,,,,,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,1.5,2.0,1.0,0.5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p < 0.05,,,,,,對照,1.5pM,15pM,150pM,n=20,,,,,,,,短效人胰島素

22、,甘精胰島素,MCF7,增殖的倍數(shù) (與對照組相比),1型糖尿病患者和健康志愿者注射甘精胰島素1-11天，其血清游離胰島素水平為70-90pmol/L, 注射后峰值220pmol/L (Heise et al. 2002, 2004, Gerich et al. 2006, Becker et al. 2008).,在MCF7細胞中治療濃度的甘精胰島素促增殖作用高于人胰島素,Shukla A, et al. Endocr Rela

23、t Cancer. 2009;16(2):429-41.,45th EASD 的立場患者不需要停用甘精胰島素需要進一步的研究患者有權利了解整個事件和過程,EASD Website,Edwin Gale,,胰島素類似物促有絲分裂能力的最新研究,Doris Mayer Archives of Physiology and Biochemistry, 2010-1Sommerfeld PLOS ONE (Public

24、Library of Sciense,2010 -3),胰島素類似物與細胞增殖作用的一項新研究,Perceptions vs RealityOptimal dosing of Levemir®,39,,,研究方法,Mayer & Chantelau. Archives of Physiology and Biochemistry, 2010, 1-6, Early Online,,,,,,,,,,0.7,0.8,0

25、.9,1.0,1.1,1.2,1.3,Proliferative Potency ratio (fold over control, OD, 95% CI),地特胰島素 vs. NPH,胎牛血清 vs. NPH,Mayer & Chantelau. Archives of Physiology and Biochemistry, 2010, 1-6, Early Online,甘精胰島素 vs. NPH,結果—MCF-7的增殖能

26、力,增殖能力用細胞（在含有10%患者血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）的OD（光密度）值作參考,41,1.11 (1.05–1.18) (p < 0.005),0.99 (0.98–1.02) (NS),1.02 (0.91–1.13) (NS),甘精胰島素促有絲分裂能力的一個新研究,42,,,,,,,,M2,,Metabolized in s.c. tissue and in plasma,Human Insulin,Glargin,M1,

27、新研究：甘精胰島素促有絲分裂活性的研究結果,IGla exerts higher binding affinity to IGF-1R and 5-fold greater potency to stimulate IGF-1R action than HI - a similar extent as insulin X10 IGla’s metabolites (M1/M2) have lower binding affinity

28、 to IGF-1R and less potency on IGF-1R action - comparable to HIIGla has increased mitogenic potency in Saos-2 cells - a similar degree as insulin X10Mitogenic potency for M1 and M2 was similar to HI in Saos-2 cells

29、 IGla > IGla metabolites ≈ human insulin,44,Sommerfeld et al. PLoS One. 2010 Mar 4;5(3):e9540.,甘精胰島素在注射部位部分(50%)轉化為代謝產(chǎn)物，轉化率存在個體差異,甘精胰島素在循環(huán)中部分(46-98%)轉化為代謝產(chǎn)物，轉化率存在顯著個體差異,,,,代謝安全性低血糖的風險必須等于或低于人胰島素,,地特胰島素個體內變異

30、小與甘精和NPH相比,胰島素變異少的臨床意義是什么 ?,從胰島素變異性到低血糖風險,,,,2型糖尿病的研究,SD of self-measured FBG/FPG,(mmol/l),多項研究一致表明地特胰島素減少空腹血糖波動,諾和平®,NPH胰島素,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,Vague,Pieber,Hom

31、e,Robertson,Kølendorf,Russell-Jones,Hermansen,Ra?lová,Haak,,,,*p<0.05,,Hermansen,,,HbA1c,*,**,*,*,*,*,**,,,,,,,,,,,,,,,,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,諾和平®減少夜間低血糖風險（％）,Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Kø

32、;lendorf,Russell-Jones,Hermansen B-B,*p < 0.05, **p< 0.001 IDet vs. NPH,多項研究一致表明：諾和平®減少夜間低血糖,-50%,-32%,-26%,-55%,,-0.6,,HermansenB-OAD,**,-55%,Philis-Tsimikas,,*,-65%,,-0.7,-26%,-34%,-53%,達到相同HbA1c時諾和平

33、4;比NPH減少20％低血糖,Heller & Kim ADA 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,7,8,9,10,11,,,,,,,10,20,30,40,50,60,HbA1c,,,,,,~20% 減少,諾和平®,NPH 胰島素,低血糖事件每患者年,Heller & Kim ADA 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6,7,8,9,10,11,,,,,,,10,20,30,40,50,60,HbA1c,,,,,~0.8%HbA1c 減少,,諾和平®,NPH胰島素,相同低血糖時諾和平®比NPH多降低0.8%HbA1c,低血糖事件每患者年,地特胰島素和甘精胰島素嚴重低血糖事件相似,Detemir,Glargine,Philip Raskin. Diabetes

35、 Metab Res Rev 2009; 25: 542–548.,低血糖事件（事件/患者/年）,NS,,,,地特胰島素替換甘精胰島素治療-低血糖事件減少,1型糖尿病,2型糖尿病,全部低血糖,夜間低血糖,﹡p＜0.05； ﹡p ＜0.001； ﹡p ＜0.0001,Int J Clin Pract, March 2009, 63, 3, 425–432,,地特胰島素,安全優(yōu)勢,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙諾和平®

36、合理解決胰島素治療的障礙,主要內容,諾和平的分子結構及長效機制諾和平®有效控制血糖諾和平®安全控制血糖諾和平®顯著減少體重增加,,強化治療導致患者體重增長,DCCT和UKPDS研究：胰島素相關的體重增長具有累積作用,HbA1C每下降1%的體重增長情況,Rosenstock. Diabetologia (2008) 51:408–416Michael , Endocrinology &Meta

37、bolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE, 2001,24, 758-767,體重增加可顯著增加冠心病風險,Anderson JW, Konz EC . Obe Res, 2001,匯集多項研究的薈萃分析結果，其中女性受試者≥18歲，男性受試者≥21歲,諾和平®顯著減少T2DM的體重增加,體重變化 (kg),,,,,,,,,,,

38、,,*,*,**,*,,,,,,,,,,,,–1.0,–0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,3.5,4.0,,,Hermansenet al.(2006),Philis-Tsimikas et al.(2006),Raslova et al.(2004),Haaket al.(2005),Rosenstocket al.(2008),*p<0.05, **p<0.01,,,

39、1年研究,**,諾和平減少體重增加的機制,1.中樞性假說 2型糖尿病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號可能是異常的，這導致不適當?shù)氖秤黾雍褪澄飻z取，諾和平®附加脂肪酸側鏈的獨特結構，使其能夠通過血腦障礙被運送到中樞神經(jīng)系統(tǒng),可促進與中樞胰島素受體的結合及使胰島素的中樞作用正?；?動物的模型顯示，在大腦中可以探察到諾和平®的濃度與人胰島素相比明顯增高,相同的模型也顯示了諾和平®比人

40、胰島素對中樞受體有更大的作用2.肝臟作用假說 與白蛋白結合使其不易通過毛細血管壁到達周圍靶組織，在肝臟中，特型的毛細血管被稱為竇狀隙，它能使大分子如白蛋白—諾和平®結合的部分直接進入肝細胞，相對于外源人胰島素來說，諾和平®對肝臟的作用要大于對周邊組織的作用，使外源胰島素引起的在周邊組織的脂肪堆積能夠得到最小化. 有研究表明，諾和平®作用于肝臟相對地要比作用于周圍組織的程度要大，這方面與內

41、源性胰島素有相似的效果3.“減少低血糖—減少防御性進食”假說 用諾和平®治療的患者由于血糖波動少，對低血糖發(fā)生的擔心減少因而低血糖引起的防御性進食減少，從而體重增加較少。,達到相似血糖控制時，與甘精胰島素和NPH相比諾和平® 1天1次注射顯著減少體重增加,下降 HbA1c,,,,,體重增加 (kg),,,,Philis-Tsimikas 2006,Rosenstock 2008,Riddle 2003,*

42、,**,*p<0.005, **p<0.001 vs. NPH,,,,,,,,,,,,,–2.0,–1.5,–1.0,–0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.5,4.0,體重優(yōu)勢隨著BMI的增大而增加,基線 BMI,-0.5,?25,>25-27,>27-29,>29-31,>31,平均體重改變 (kg),,,0.0,0.5,1.0,1.5,