利拉魯肽降低內(nèi)臟脂肪概要

1、利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪 降糖之外，更多獲益,,,主要內(nèi)容,2型糖尿病應(yīng)進行多因素綜合管理,內(nèi)臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康,利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪給患者帶來更多獲益,,T2DM兩大病理生理缺陷——胰島素抵抗和早相分泌缺失,胰島素抵抗與多種疾病相關(guān),肥胖可增加胰島素抵抗程度,增加胰島素抵抗損害β細胞功能增加心血管疾病風險,Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Coldit

2、z et al. Ann Intern Med 1995;122:481,肥胖可增加T2DM的發(fā)生風險,國內(nèi)外指南一致關(guān)注T2DM的綜合管理,Handelsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 2010版中國2型糖尿病防治指南.,2011 AACE指南：“以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預防為治療目標”，而不僅關(guān)注“血糖的達標”綜合性糖尿病

3、管理方案包括：降糖、降壓、調(diào)脂、體重管理和抗凝,2010 CDS指南：應(yīng)針對2型糖尿病患者采用科學、合理、基于循證醫(yī)學的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施,主要內(nèi)容,2型糖尿病應(yīng)進行多因素綜合管理,內(nèi)臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康,利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪給患者帶來更多獲益,,,2型糖尿病人群, 肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者,%,2型糖尿病患者中，90%同時合并肥胖/超重體重

4、每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風險升高9%,1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5; 3. China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(

5、3): e57319.,2007~2008年, 中國成人(≥20歲), n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2), 肥胖(BMI≥28kg/m2), 內(nèi)臟型肥胖(腰圍男≥90cm, 女≥85cm),,肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風險,1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Eng

6、l J Med. 2007; 356(3): 213-5. 3. Bogers et al. Arch Intern Med 2007;167:1720–8,體重每增加1公斤，糖尿病發(fā)病風險升高9%,2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重,BMI每增加5Kg/m2， 冠心病死亡率增加30%,中國2型糖尿病人群中：肥胖發(fā)病率為 24.3%內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率高達 45.4%,2型糖尿病患者的內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率更高,China Nationa

7、l Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.,2007~2008年, 中國成人(≥20歲), n=46024超重(BMI≥24,<28kg/m2), 肥胖(BMI≥28kg/m2), 內(nèi)臟型肥胖(腰圍男≥90m, 女≥85cm),脂肪組織的分布和肥胖的類型,內(nèi)臟脂肪 (VAT)又叫腹內(nèi)脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆積在

8、腹腔/腰部以上（蘋果形體型）內(nèi)臟脂肪浸入所有重要內(nèi)臟器官，如胃、腎臟、心臟和胰腺,皮下脂肪(SAT)位于皮膚下，會形成脂肪窩或者脂肪團脂肪堆積在腰部以下（梨形體型）,腰圍是評價內(nèi)臟型肥胖最常用的臨床指標,中國成人(≥18歲)超重/肥胖診斷標準,中國肥胖問題工作組. 中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南(試用), 2003；China National Diabetes and Metabolic Disorders Study G

9、roup. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,雖然BMI較歐美人低，中國人內(nèi)臟型肥胖依然嚴重,中國肥胖發(fā)病率大約是美國的1/3,中國內(nèi)臟型肥胖發(fā)病率超過美國的1/2,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; Ford ES, et al. Int J Obes (Lond

10、). 2011;35:736-43.,中國標準肥胖: BMI≥28kg/m2 內(nèi)臟型肥胖: 腰圍 男≥90cm, 女≥85cm,數(shù)據(jù)分別來自2007~2008年, 中國和美國成人(≥20歲), 中國 n=46024; 美國 n=5555,美國標準肥胖: BMI≥30kg/m2 內(nèi)臟型肥胖: 腰圍 男≥102cm, 女≥88cm,內(nèi)臟型肥胖是中國人糖尿病發(fā)病的顯著危險因素,,多變量邏輯回歸模型中危險因素與糖尿病發(fā)病之間

11、的關(guān)系,上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與，平均隨訪7.8年，其中290例完成 (63例發(fā)展為糖尿病)結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪≥90 cm2(內(nèi)臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風險顯著增加校正年齡、IGR、高血壓和血脂異常,Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.,,CT掃描：2位研究對象的BMI和總脂肪含量相同,Després J-P. Eur Heart J Suppl

12、. 2006;8(suppl B):B4-12.,脂肪量: 19.8kg內(nèi)臟脂肪: 155cm2,脂肪量: 19.8kg內(nèi)臟脂肪: 96cm2,BMI與總脂肪量相同，但內(nèi)臟脂肪含量可不同,根據(jù)腰圍四分位進行分組，內(nèi)臟/皮下脂肪含量使用CT進行測量,International Journal of Obesity, 2006;30: 1163–5.,內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比值,相同腰圍下，亞洲人較白種人內(nèi)臟脂肪含量更高,n=416,白種

13、人,日本人,內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病和心血管代謝風險,André Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359–404.,,內(nèi)臟脂肪分泌多種對代謝有害的脂肪/炎癥因子,Wajchenberg BL., et al. Horm Metab Res. 2002; 34: 616-21.,內(nèi)臟脂肪(VAT)與皮下脂肪(SAT)脂肪細胞的主要特點比較,,內(nèi)臟脂肪通過大量游離脂肪酸損害β細胞,Ha

14、ber et al 2003; Zraika et al 2002,,? FFA,,胰島素抵抗高甘油三酯血癥,,FFA: 游離脂肪酸,內(nèi)臟&全身循環(huán),,,門脈系統(tǒng),短期刺激胰島素分泌 長期損害β細胞分泌功能,內(nèi)臟脂肪增加，胰島素抵抗程度加重,Indulekha K,Clinical Biochemistry,2011; 44: 281–287,內(nèi)臟脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度,皮下脂肪不同四分位患者的胰島素抵抗程度

15、,,Log HOMA-IR,Log HOMA-IR,（177.8）,（259.8）,內(nèi)臟脂肪（cm2）,皮下脂肪（cm2）,p=0.040,p=0.147,,,,,研究對象隨機從CURES 研究中選出(Chennai Urban Rural Epidemiological Study, India),n=227內(nèi)臟脂肪通過CT測定,Carey VJ.; et al. Am J Epidemiol, 1997;145(7):614-9.

16、,隨內(nèi)臟脂肪增加，2型糖尿病發(fā)生風險增高,腰圍增大(內(nèi)臟脂肪增多)是2型糖尿病發(fā)生風險增高的重要預測指標,護士健康研究(1986-1994年), n=43581校正年齡、家族病史、吸煙、運動以及飲食因素采用比例風險模型評估連續(xù)脂肪分布量的2型糖尿病發(fā)生風險變化程度,Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.,隨內(nèi)臟脂肪增加，心血管事件風險增高,HOPE研究, n=8802,,HOP

17、E: Heart Outcomes Protection Evaluation,隨訪4.5年，校正BMI，年齡，吸煙，性別，心血管疾病，糖尿病，HDL-膽固醇，總膽固醇等因素,體重降低10％可以帶來多重益處,%,全因死亡,糖尿病死亡風險,肥胖相關(guān)腫瘤風險,空腹血糖,,1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-412. Lean MEJ, et al. Diabet

18、ic Med 1990; 7: 228-333. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:331–9,,降低體重可以延長2型糖尿病患者的預期壽命,2型糖尿病患者:確診后第一年，每減少1kg體重，預期壽命增加3-4個月 體重減少10kg預計可恢復大約 35% 的預期壽命,Lean et al. Diabetes Metab 1990;7:228–33,從診斷后的預期壽命(年),前12個月體重的減

19、少 (kg),,內(nèi)臟脂肪減少可降低心血管代謝危險因子數(shù),日本人群, 年齡48.0±10.5歲, BMI 24.2±2.9 kg/m2, N=2336采用腹部生物電阻抗分析(BIA)技術(shù)檢測3個代謝危險因子：血壓升高 (SBP≥130mmHg 和/或 DBP≥85mmHg)、血脂異常 (空腹或餐后甘油三酯分別≥1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C<1.04mmol/l)、血糖異常/糖耐量受

20、損 (空腹或餐后血糖分別≥6.1或7.77mmol/l),內(nèi)臟脂肪堆積而非肥胖顯著增加危險因子數(shù),1年后內(nèi)臟脂肪減少與危險因子數(shù)變化顯著相關(guān),直接減少內(nèi)臟脂肪的治療可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危險因子,Diabetes Care. 2007; 30(9): 2392-4.,主要內(nèi)容,2型糖尿病應(yīng)進行多因素綜合管理,內(nèi)臟脂肪過多嚴重危害2型糖尿病患者的健康,利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪給患者帶來更多獲益,,糖尿病早期治療藥物對血糖、體重及內(nèi)臟

21、脂肪的作用,,,,,,,1. Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-72; 2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36.,GLP-1降低體重的作用機制,Holst. Physiol Rev. 2007;87:1409–39.,原代肝細胞培養(yǎng), GLP-1抑制脂肪合成酶的表達和活性, 并增加脂肪酸

22、氧化酶的表達,Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 1214–23.,脂肪合成關(guān)鍵酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化； 轉(zhuǎn)錄因子：SREBP-1c，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c，促進脂肪合成，甘油三酯沉積； 脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，促進游離脂肪酸的氧化，抑制脂質(zhì)沉積；

23、 蛋白分析：ACC：乙酰輔酶A羧化酶，促進脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。,病例報道: GLP-1RA顯著降低肝臟脂肪含量,Tushuizen M. E., et al. Liver International, 2006. 26:1015–7.,1H MRS: 質(zhì)子核磁,59歲男性, 2型糖尿病艾塞那肽+二甲雙胍治療44周腹部MRI和 1H MRS檢測肝脂肪含量肝脂肪含量降低73%肝酶顯

24、著改善(ALT由46降至20IU/L，下降26IU/L),Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪變性n=25 (利拉魯肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治療6個月1H MRS檢測肝內(nèi)脂肪治療后肝內(nèi)脂肪下降42%,GLP-1RA顯著降低肝內(nèi)脂肪含量,利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內(nèi)臟)脂肪沉積,1. Lykkegaard et al. Schizo

25、phr Res 2008;103:94–103.,奧氮平/利拉魯肽,奧氮平,利拉魯肽,生理鹽水,腸系膜脂肪 (g),大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關(guān)1,雌性SD大鼠 (n=20)；奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用,利拉魯肽能夠顯著且持久的降低體重,Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-12.,LEAD-2研究兩年結(jié)果,體重的變化 (kg),各組均與二甲雙胍聯(lián)

26、用,體重降低的2/3是脂肪組織的減少 (利拉魯肽1.8mg),利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織,Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:1163–72.,LEAD-2研究,,,利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪,數(shù)據(jù)為均數(shù)±標準差; *p<0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:1163–

27、72.,,腰圍 (cm),利拉魯肽顯著減小腰圍,Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:84–90.,LEAD-2研究,平均值±SD,,基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內(nèi)臟脂肪)越多,Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).,利拉魯肽降低腰圍的作用與基線水平相關(guān)薈萃分析：納入LEAD1-6, Lira-DP

28、P-4i研究治療26周的數(shù)據(jù),利拉魯肽治療3周即顯著減少腰圍和內(nèi)臟脂肪,日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI: 28.3±5.2kg/m2利拉魯肽治療20±6.4天治療前后相比，腰圍、腰臀比和內(nèi)臟脂肪面積顯著降低,BMI, 體重指數(shù); W/H, 腰/臀比; eVFA, 評估內(nèi)臟脂肪面積,Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109,2013AAC

29、E最新指南:關(guān)注肥胖/超重和GLP-1受體激動劑,AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,AACE: 美國臨床內(nèi)分泌專家協(xié)會,推薦GLP-1受體激動劑作為僅次于二甲雙胍的優(yōu)先用藥選擇, 以及二甲雙胍聯(lián)合用藥的首選;闡明GLP-1受體激動劑療效好、臨床獲益多、不良反應(yīng)少。,將肥胖/超重治療列為糖尿病前期人群的一線治療,