glp-ra利拉魯肽治療型糖尿病

1、GLP-1RA利拉魯肽治療2型糖尿病,中國2型糖尿病患病率不斷攀升,全國糖尿病研究協(xié)作組調查研究組。中華內科雜志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(

2、12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59.,,,,,糖尿病視網膜病變,,糖尿病周圍神經病變,,糖尿病腎病,腦卒中,,,心血管疾病,成人糖尿病患者腦卒中住院率增高1.5倍,,,糖尿病并發(fā)癥危害多,40歲以上糖尿病患者中28.5%患有視網膜病變，易導致失明,每年新發(fā)腎功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因,20歲以上非創(chuàng)傷性截肢的患者，60%由糖尿病引起,成人患者

3、全因死亡率增高1.5倍,NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014.,糖尿病大血管并發(fā)癥,,糖尿病微血管并發(fā)癥,,成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍,既往有多種針對不同靶器官的治療2型糖尿病藥物,葡萄糖吸收,肝糖過度生成,β細胞功能失調,胰島素抵抗,DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Bu

4、se JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.,胰腺,↓葡萄糖,肌肉和脂肪組織,肝臟,,,二甲雙胍,噻唑烷二酮類,二甲雙胍,磺脲類,格列奈類,噻唑烷二酮類,糖苷酶抑制劑,,,胃腸道,二甲雙胍,胰島素,胰島素,胰島素,傳統(tǒng)降糖藥物不能長期有效控制血糖，且易導致體重增加,*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15 mmol/L則加用

5、磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 ?美國糖尿病學會臨床實踐指南.,UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65,UKPDS,傳統(tǒng)治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素,隨機化后時間（年）,推薦治療達標目標 <7.0%?,HbA1c 中位數(shù)(%),6.2%-正常值上限,當前的治療很難同時解決多方面問題,,糖尿病診斷,2型糖尿病進展的附加因素,,,碳水化合物代謝參數(shù),,,時間,,糖尿病前期,,糖尿病,,有更有效的

6、解決辦法嗎？,近年全球GLP-1RA發(fā)展迅猛,*OW：once weekly，一周一次,GLP-1(胰高糖素樣肽-1)具有多種生理作用,胰腺,胃,心臟,大腦,肝,腸,心臟保護作用心功能,飽腹感學習能力和神經保護作用 (動物實驗),胃排空,葡萄糖生成,葡萄糖依賴性胰島素分泌,胰島素合成,葡萄糖依賴性胰高糖素分泌,,,,,,,,β,β,α,α,,GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,Baggio & Drucker. G

7、astroenterol 2007;132;2131–57,L細胞分泌 GLP-1?被 DPP-4 分解,GLP-1能夠以葡萄糖濃度依賴的方式高效“控”糖，降糖同時低血糖發(fā)生率很低,Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4,均數(shù)(標準差); *p<0.05; 2型糖尿病患者 (n=10),,,,時間(分鐘),時間(分鐘),時間(分鐘),人體自身GLP-1,輸注,輸注,輸注,血糖(mmol/

8、L),血糖(mg/mL),胰島素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),安慰劑,一天一次利拉魯肽：與天然GLP-1同源性高達97%的類似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94,,34,34,被DPP-IV酶降解,從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時

9、,26,利拉魯肽進行了大型臨床3期 — LEAD 系列研究,Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30

10、 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6); Montanya et al. Clin Ther 2009;31:2472-88,RCT, 隨機對照試驗,臨床3期試驗,6個RCTs,至少26周 （LEAD-3包含2年的延長期研究）,40個國家,>5

11、000名患者,成人18－80歲伴有T2DM,Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90.Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.,,,,LEAD-1 聯(lián)合SU,LEAD-2 聯(lián)合二甲雙胍,Lira vs. DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍,0.4

12、,1.4,1.5,0.8,1.3 1.3,1.1,0.4,1.3,1.5,0.9,***,***,***,***,基線 HbA1c (%),8.4,8.5,8.5,8.4,8.4,8.4,8.3,8.4,8.4,8.4,8.5,HbA1c下降幅度(%),1.12,0.79,***,LEAD-6 聯(lián)合二甲雙胍和/或SU,8.2,8.1,***,***,,利拉魯肽高效“控”糖：有效降低HbA1c,,***p<0.0001 vs

13、. 活性對照藥. 數(shù)據(jù)來自26周核心試驗.,總體人群HbA1c 變化 (Lira vs. DPP-4i),既往OAD單藥/聯(lián)用治療基礎上加用利拉魯肽 (LEAD-1, LEAD-2研究),利拉魯肽高效“控”糖：低血糖發(fā)生率低,低血糖事件/患者-年,Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P),利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲,治療26周HbA1c水平(末次

14、觀察值結轉法),n=3967,LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時的低血糖事件發(fā)生非常少,利拉魯肽可以有效降低體重,Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et

15、 al. Lancet 2010;375:1447–56 (Lira vs. DPP-4i),1796研究聯(lián)合二甲雙胍,LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍,Lira–DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍,LEAD-1聯(lián)合SU,*與對照藥物有顯著差異,與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26 周）,與二甲雙胍聯(lián)合治療 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周),整體人群的體重改變 (Lira vs. DPP-4i: 52 周),Zinma

16、n et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P),BMI 和腰圍是預測心血管疾病非常重要的獨立指標基線BMI 和腰圍數(shù)值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低,利拉魯肽可以有效減少BMI和腰圍,長期臨床實際應用研究顯示：利拉魯肽高效“控”糖同時降低體重、縮減腰圍,Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.,相較傳統(tǒng)降糖藥物

17、，讓更多患者在血糖達標的同時避免低血糖的發(fā)生以及體重的增加,*p<0.0001 vs. 利拉魯肽 1.8 mg; **p<0.001 vs.利拉魯肽 1.8 mg; ***p<0.0001 vs.利拉魯肽 1.2 mg,Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82,一項薈萃分析顯示與對照藥相比，利拉魯肽組達到上述三重復合終點的受試者明顯更多,以周計算發(fā)生惡心的患

18、者比例 – 安全性人群,利拉魯肽最常見的不良反應：一過性惡心,Garber et al. Lancet 2008; 373:473–81,利拉魯肽,利拉魯肽,格列美脲,利拉魯肽使用簡單方便,規(guī)格3ml：18mg/支（預填充注射筆）每日應用一次，治療劑量固定可在任意時間注射，與進餐無關經皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂,注射針頭僅有2根頭發(fā)絲粗細幾乎無疼痛感,,適應癥及特殊人群,適應癥：本品適用于成人2型糖尿病患者

19、控制血糖；適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物至最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍,特殊人群：本品不得在妊娠期間使用；本品不得在哺乳期間使用；不推薦本品用于18歲以下兒童及青少年；18-80年齡不會對利拉魯肽的藥代動力學產生于臨床相關的影響。因此不需要根據(jù)年齡進行劑量調整。在年齡≧75歲患者中的治療經驗有限。,說明書中顯示：特殊人群腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進行劑量調整。在中度腎功能患者中的治療

20、經驗有限。目前不推薦本品用于包括終末期腎病患者在內的重度腎功能損害患者（見藥代動力學）。肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用于輕，中，重度肝功能損害患者（見藥代動力學）。,利拉魯肽在肝腎功能不全患者中的應用,盡管藥代動力學研究顯示肝腎功能損害不影響諾和力的血藥濃度，但由于缺乏大規(guī)模人群的臨床經驗，目前仍有上述限制。未來有拓寬上述適應癥的潛力。,本品不得用于T1DM患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非

21、胰島素替代物。本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者或2型多發(fā)性內分泌腫瘤綜合癥患者（MEN2）在炎癥性腸病和糖尿病性胃痙攣患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用于這些患者。已經發(fā)現(xiàn)使用其他GLP-1類似物與發(fā)生胰腺炎風險相關。已有少數(shù)急性胰腺炎的報道。應當告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀：持續(xù)，嚴重的腹痛。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應該停用本品和其他潛在的可疑藥物。,注意事項,總結,利拉魯肽作為全球首個一天一次人GL