多發(fā)性硬化的軸索損傷

1、多發(fā)性硬化的軸索損傷,1.復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化的軸索損傷,1.1神經(jīng)功能缺損： 復發(fā)-緩解型患者都呈現(xiàn)交替發(fā)作的神經(jīng)功能缺損和恢復。這種可逆性神經(jīng)功能缺損是由于多發(fā)性硬化病灶水腫和炎性脫髓鞘引起的暫時性神經(jīng)傳導阻滯所致；隨后炎癥和水腫消退，臨床上表現(xiàn)為神經(jīng)功能恢復。盡管在RRMS的早期也存在廣泛性軸索缺失，但是由于人類神經(jīng)系統(tǒng)的代償能力，最初的軸索缺失不會出現(xiàn)顯著的臨床癥狀。,Dutta R, Trapp BD. M

2、echanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Prog Neurobiol, 2011, 93:1?12.,,1.2 軸索損傷： 軸索運輸?shù)鞍踪|(zhì)異常蓄積：淀粉樣前蛋白（APP）蓄積。N型鈣通道的孔形成亞基和親代謝性谷氨酸鹽受體在急性脫髓鞘軸索中堆積，它們可嵌入軸膜，導致軸索功能障礙和橫斷；神經(jīng)微絲（NF）脫磷酸化。急慢性病灶

3、中檢測出許多非磷酸化神經(jīng)微絲表達陽性的卵圓體，提示軸索運輸中斷，此為軸索橫斷的標志物。,Geurts JJ, Wolswijk G, Bo L, et al. Altered expression patterns of group Ⅰ and Ⅱ metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis. Brain, 2003, 126(Pt 8):1755?1766.,,1.3

4、軸索損傷機制： 炎癥可能是介導RRMS早期軸索損傷的機制之一。活化的免疫細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞可釋放多種物質(zhì)，包括蛋白水解酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、細胞因子、氧化產(chǎn)物和氧自由基等，導致軸索破壞。,,1.3.1一氧化氮（NO） 誘導型一氧化氮合酶（iNOS）是一氧化氮合成的關鍵酶之一，它在急性炎性病灶中表達水平升高，導致一氧化氮濃度升高。一氧化氮及其衍生物過氧亞硝酸鹽可產(chǎn)生多種負性效應，包括調(diào)節(jié)關鍵離子通道、抑制線粒體呼

5、吸等，造成軸索傳導功能障礙甚至結構破壞。,Liu JS, Zhao ML, Brosnan CF, et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in multiple sclerosis lesions. Am J Pathol, 2001, 158:2057?2066.,,1.3.2 谷氨酸鹽 由谷氨酸鹽介導的興奮性中毒

6、是許多急性或慢性神經(jīng)變性疾病的關鍵機制。MRS研究證明，急性病灶中谷氨酸鹽水平顯著升高?；诠劝彼猁}受體的表達，過量的谷氨酸鹽可以白質(zhì)中的重要成分作為靶點，通過活化離子型和親代謝型受體，導致具有毒性作用的細胞質(zhì)Ca2+蓄積和細胞死亡。,Ouardouz M, Coderre E, Basak A, et al. Glutamate receptors on myelinated spinal cord axons: Ⅰ. GluR6 k

7、ainate receptors. Ann Neurol, 2009, 65:151?159.,,1.3.3 特異性免疫攻擊。 急性期病灶炎性脫髓鞘后，免疫隔離的軸索抗原暴露，誘發(fā)針對軸索抗原的自身免疫應答，是多發(fā)性硬化軸索變性的另一可能機制。研究均證實， CD4+和CD8+T細胞是多發(fā)性硬化病灶軸索橫斷的可能機制，而且已經(jīng)在一些多發(fā)性硬化患者的體內(nèi)檢測到對抗軸索成分的抗體，如微管蛋白和神經(jīng)微絲。,Medana I,

8、Martinic MA, Wekerle H, et al. Transection of major histocompatibility complex class Ⅰ- induced neurites by cytotoxic T lymphocytes. Am J Pathol, 2001, 159:809?815.,2. 繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化的軸索損傷,2.1 神經(jīng)功能缺損： 大部分SPMS患者出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)功能下降，但其

9、MRI并無新發(fā)炎性脫髓鞘病灶。隨著病程的進展，患者臨床神經(jīng)功能缺損程度與總T2 高信號病灶負荷無明顯相關性，而與腦萎縮高度相關。MRS分析發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化步入進展階段歸因于嚴重的軸索缺失?？寡字委煂PMS患者無效。對SPMS持續(xù)性神經(jīng)功能下降的公認的合乎邏輯的解釋是：慢性脫髓鞘病灶軸索變性。,Aboul-Enein F, Krssak M, Höftberger R, et al. Reduced NAA levels

10、in the NAWM of patients with MS is a feature of progression: a study with quantitative magnetic resonance spectroscopy at 3 Tesla. PLoS One, 2010, 5:e11625.,,2.2 軸索損傷： 慢性非活化病灶中同樣存在標志軸索橫斷的卵圓體結構。多發(fā)性硬化患者慢性病灶中的總軸索缺

11、失程度可達70%，剩余的30%脫髓鞘軸索存在顯著的分子和結構變化，對行使正常功能產(chǎn)生影響。 提示：在多發(fā)性硬化慢性進展階段，軸索變性仍繼續(xù)進展，而且是不可逆性神經(jīng)功能損害的原因。,Bjartmar C, Kidd G, Mork S, et al. Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl

12、aspartate in chronic MS patients. Ann Neurol,2000, 48:893-901.,,2.3 軸索損傷的機制：2.3.1 缺乏髓磷脂營養(yǎng)支持。 缺乏某些髓磷脂蛋白的小鼠出現(xiàn)了遲發(fā)性的、緩慢進展的軸索變性。由此進一步證實，除了對軸索的絕緣作用，髓磷脂/少突膠質(zhì)細胞對軸索有營養(yǎng)支持作用，這對軸索長期存活有重大意義。,Nave KA. Myelination and the tro

13、phic support of long axons.Nat Rev Neurosci, 2010, 11:275?283,,2.3.2 離子失衡和線粒體功能障礙 髓鞘形成和動作電位跳躍式傳導，不但可促進快速的神經(jīng)傳導，也是軸索保存能量的有效方式。發(fā)生脫髓鞘后， Na+通道彌漫性分布于裸露的軸膜。這種代償機制有利于脫髓鞘軸索節(jié)段的去極化，以效率較低的非跳躍式動作電位傳導方式，部分地恢復軸索傳導動作電位的能力。但歸因于N

14、a+通道重新分布導致的Na+內(nèi)流增加， Na+-K+?ATP酶活動增強以維持離子梯度，脫髓鞘軸索的ATP消耗顯著增加。,Waxman SG. Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels. Nat Rev Neurosci, 2006,7:932?941.,,隨著帶電離子交換的增加，軸質(zhì)Ca2+升高，啟動Ca2+介導的變性進

15、程。過量的軸質(zhì)Ca2+蓄積將造成線粒體功能損害，能量產(chǎn)生減少，損害Na+-K+-ATP酶功能，加劇軸質(zhì)離子失衡，形成惡性循環(huán)。研究證實，由于神經(jīng)元核編碼的線粒體基因轉(zhuǎn)錄水平下降，進而使慢性脫髓鞘軸質(zhì)的線粒體功能下降， ATP產(chǎn)量減少。研究顯示，慢性病灶中的關鍵離子泵ATP酶的密度減少超過50%。,Trapp BD, Stys PK. Virtual hypoxia and chronic necrosis of demyelinated

16、 axons in multiple sclerosis. Lancet Neurol, 2009,8:280?291.,3 特殊部位的軸索損傷,3.1 表觀正常腦白質(zhì)NAWM的軸索損傷： 部分白質(zhì)在髓磷脂免疫組織化學染色或 MRI的表現(xiàn)可能是正常的，但存在相當程度的軸索缺失，尤其對病程較長的慢性患者這種現(xiàn)象尤為突出。這種NAWM 的軸索缺失是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位病灶的軸索橫斷導致的華勒變性所致。,Bjartmar C,

17、 Kinkel RP, Kidd G, et al. Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS. Neurology,2001, 57:1248?1252.,,3.2 皮質(zhì)病灶的軸索損傷： 病理學研究表明，多發(fā)性硬化病灶廣泛存在于腦皮質(zhì)，其病灶負荷可能等于或超過白質(zhì)病灶負荷。因為出現(xiàn)重要的神經(jīng)元病理，皮質(zhì)病灶是多發(fā)性硬化患者

18、疾病負荷的主要貢獻者之一。運動和感覺皮質(zhì)的神經(jīng)元損傷將影響多發(fā)性硬化患者的活動能力。,Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis. Neurology, 2007, 68(22 Suppl 3):22?31.,,皮質(zhì)脫髓鞘無顯著的血源性白細胞浸潤和明顯的血?腦脊液屏障破壞的病理改變，神經(jīng)元變性是皮質(zhì)病灶的顯著特征，

19、表現(xiàn)為神經(jīng)炎性橫斷、神經(jīng)元凋亡，以及神經(jīng)元和突觸密度減少。大腦新皮質(zhì)突觸密度下降較神經(jīng)元缺失更為明顯，符合“逆行性壞死”導致神經(jīng)元凋亡的學說。,4 多發(fā)性硬化軸索變性與炎癥的關系,（1）炎癥誘導神經(jīng)變性（2）神經(jīng)變性繼發(fā)炎癥（3）其他因素導致炎癥和（或）軸索變（4）炎癥和神經(jīng)變性參與循環(huán)或串聯(lián)反應同時二者相互促進（5）炎癥保護神經(jīng)變性,,4.1 炎癥誘導神經(jīng)變性多發(fā)性硬化病灶中的CD8+細胞直接與脫髓鞘軸索反應，釋放顆粒酶B而

20、損傷軸索；在多發(fā)性硬化患者的腦脊液中亦發(fā)現(xiàn)經(jīng)克隆擴增的B細胞產(chǎn)生抗體，這些抗體可以多種方式與軸索反應；多發(fā)性硬化患者體內(nèi)檢測到對抗神經(jīng)元成分的抗體，如微管蛋白和神經(jīng)微絲。,Howell OW, Rundle JL, Garg A, et al. Activated microglia mediate axoglial disruption that contributes to axonal injury in MS. J Neur

21、opathol Exp Neurol, 2010, 69:1017 ?1033.,,髓鞘脫失后，軸索直接暴露于炎癥環(huán)境中而易損性增高；免疫隔離的軸索抗原暴露，誘發(fā)對抗軸索抗原的自身免疫應答。更重要的是，軸索失去了與髓鞘之間的軸索?髓磷脂作用，髓磷脂是維持軸索完整性的關鍵分子，缺乏其“營養(yǎng)作用”將導致軸索損傷。髓磷脂對軸索的另一重要影響，是通過動作電位的跳躍式傳導保存能量，缺失了絕緣的髓鞘可能間接導致軸索能量缺陷，最終造成軸索變性。,N

22、ave KA. Myelination and the trophic support of long axons.Nat Rev Neurosci, 2010, 11:275?283.,,原發(fā)性炎性脫髓鞘是多發(fā)性硬化早期軸索缺失的原因。基于人類神經(jīng)系統(tǒng)的代償能力，在RRMS的早期，最初的軸索缺失不會出現(xiàn)即刻的重要的臨床影響，但隨著時間的遷移和病灶數(shù)目的增加，軸索缺失逐漸累積，超越了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代償能力，導致穩(wěn)定的進行性永久性神經(jīng)系統(tǒng)

23、癥狀， RRMS轉(zhuǎn)化為SPMS。,,4.2 神經(jīng)變性繼發(fā)炎癥當神經(jīng)功能缺損達到一定程度時，疾病進展速率即不受復發(fā)次數(shù)的影響，神經(jīng)功能缺損以刻板的方式持續(xù)加重。所有多發(fā)性硬化患者都有相似的原發(fā)性神經(jīng)變性速率，伴隨不同程度的繼發(fā)性炎性脫髓鞘改變。在多發(fā)性硬化的發(fā)病機制中，軸索變性導致的永久性神經(jīng)功能缺損是原發(fā)的，疾病最終進展到不可逆性神經(jīng)功能缺損與年齡相關，不受當前或之后復發(fā)的影響。,,RRMS是SPMS的早期表現(xiàn)， SPMS是RRM

24、S成熟期的表現(xiàn)形式； PPMS是只表現(xiàn)為SPMS階段的一種特殊多發(fā)性硬化。,Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis:a unifying concept. Brain, 2006, 129(Pt 3):606?616.,,4.3 其他因素導致的炎癥和（或）神經(jīng)變性 由于炎癥和神經(jīng)變性之間存在許多共同的發(fā)病機制，因此有學者提出，可能存在其他

25、同時作用于炎癥和神經(jīng)變性的因素，導致炎性脫髓鞘和軸索變性共存。例如炎癥或神經(jīng)變性均可由病毒感染所誘發(fā)，離子失衡也同時參與炎癥和神經(jīng)變性的發(fā)病機制。,Peterson LK, Fujinami RS. Inflammation, demyelination,neurodegeneration and neuroprotection in the pathogenesis of multiple sclerosis. J Neuroimmu

26、nol, 2007, 184(1/2):37?44.,,4.4 炎癥與神經(jīng)變性間的相互影響 炎癥可首先導致脫髓鞘，也可能直接損傷軸索；而神經(jīng)變性可能繼發(fā)炎癥，最終導致軸索和髓鞘的破壞。被破壞的髓磷脂、少突膠質(zhì)細胞和軸索被吞噬，相關抗原呈遞給T細胞和B細胞，啟動對抗髓磷脂、軸索和少突膠質(zhì)細胞的自身免疫應答反應，導致進一步的脫髓鞘和軸索損傷。,,4.5 炎癥保護軸索變性 炎性細胞，特別是T細胞產(chǎn)生的生長因子和細胞因子

27、可能對神經(jīng)缺損的修復具有幫助作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子基因表達水平升高，是多發(fā)性硬化患者腦部維持神經(jīng)元和對抗進行性神經(jīng)功能下降的內(nèi)源性機制的一部分。,Hohlfeld R, Kerschensteiner M, Stadelmann C, et al. The neuroprotective effect of inflammation: implications for the therapy of multiple sclerosis. N

28、eurol Sci, 2006, 27 Suppl 1:1?7.,,髓鞘再生是多發(fā)性硬化修復的最重要的機制之一。在脫髓鞘實驗模型中，炎性反應可促進髓鞘再生。與之相一致，多發(fā)性硬化病灶中的大多數(shù)新髓鞘均出現(xiàn)在病灶形成的早期。在急性病灶中，少突膠質(zhì)細胞聚集于活化的炎性細胞周圍，并產(chǎn)生新的髓磷脂；在炎性反應活動較輕微的舊病灶中也存在少突膠質(zhì)細胞，但它們不活化髓鞘再生，沒有產(chǎn)生新的髓磷脂的能力。,,通過髓鞘再生，軸索的傳導功能基本恢復，更重要的

29、是保護軸索免受病灶炎癥環(huán)境的損害。另外，通過髓磷脂?軸索相互作用可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元基因表達和提供營養(yǎng)支持。炎癥參與神經(jīng)保護，提示非特異性的全面免疫抑制在疾病的不同階段不是總是有利的，更重要的是維持炎性反應的有害作用和神經(jīng)保護之間的平衡。并非全面的免疫抑制，而是免疫調(diào)節(jié)，以使免疫系統(tǒng)的有利方面最大化，這可能是未來的治療方向。,5 未來的挑戰(zhàn)和治療進展,5.1 1.免疫抑制治療和免疫修飾治療 炎癥和軸索損傷在疾病初期的密切聯(lián)系，使得免疫抑制治

30、療和免疫修飾治療成為多發(fā)性硬化早期的最重要的治療手段。但作為許多脫髓鞘疾病急性期的規(guī)范治療，甲潑尼龍可有效促進神經(jīng)功能的恢復，但不影響最終的神經(jīng)功能缺損程度，甚至對神經(jīng)元存活產(chǎn)生不利影響。,Diem R, Hobom M, Maier K, et al. Methylprednisolone increases neuronal apoptosis during autoimmune CNS inflammation by inhibi

31、tion of an endogenous neuroprotective pathway. J Neurosci, 2003, 23:6993?7000.,,免疫修飾藥物干擾素?β（IFN?β）和醋酸格拉默在一定程度上可減少MRI新發(fā)釓增強病灶和（或）降低復發(fā)率，但對終止永久性神經(jīng)功能缺損進展同樣無效?？寡字委熢赗RMS早期可間接預防軸索損傷；但隨著病程的進展，這些免疫調(diào)節(jié)藥物對停止SPMS患者永久性神經(jīng)功能缺損進展的作用有限。,,

32、5.2 神經(jīng)保護治療5.2.1.谷氨酸鹽受體阻斷藥：由谷氨酸鹽介導的興奮性中毒參與多發(fā)性硬化病灶的組織損傷，谷氨酸鹽受體阻斷藥的保護效應已經(jīng)動物模型所證實。施用 AMPA/紅藻氨酸鹽 受 體 阻 斷 藥 NBQX（2,3-dihydro-6 -nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline）于EAE模型可減輕神經(jīng)功能缺損、增加少突膠質(zhì)細胞存活和緩解軸索損傷。,,非競爭性NMDA受體阻斷藥美金剛亦可減輕EA

33、E模型的神經(jīng)功能缺損 ，這種效應可能是通過神經(jīng)元保護介導的。對體外缺血模型的研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽受體阻斷藥比Na+通道、 Ca2+通道和Na+-Ca2+交換器阻滯，甚至是完全去除細胞外Ca2+對白質(zhì)損害，具有更良好的神經(jīng)保護效應。,,5.2.2 離子通道阻滯藥： 多發(fā)性硬化腦部持續(xù)脫髓鞘軸索 Na+蓄積可導致Ca2+介導的軸索變性，阻斷相關的離子通道可能是延遲多發(fā)性硬化患者軸索變性和永久性神經(jīng)功能缺損的有效途徑。對多發(fā)性

34、硬化動物模型的研究顯示，施用Ⅰ類抗心率失常藥物或Na+通道阻滯抗驚厥藥物可減輕神經(jīng)功能缺損程度。,Black JA, Waxman SG. Phenytoin protects central axons in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurol Sci,2008, 274(1/2):57?63.Lo AC, Black JA, W,,5.2.3 改善線粒體功能：

35、 基于軸索損傷的能量供需失衡，改善線粒體功能和軸索能量代謝，也證實對多發(fā)性硬化實驗模型有益。5.2.4 髓磷脂修復： 髓磷脂的修復可以恢復神經(jīng)傳導和保護軸索變性。多發(fā)性硬化病灶存在髓鞘再生，但尚不足以令多發(fā)性硬化病情充分和持久地恢復。目前正在探究通過增加內(nèi)源性髓鞘形成細胞的產(chǎn)生或通過移植祖細胞等策略幫助髓鞘修復 。,Shindler KS, Ventura E, Dutt M, et al. Oral r