生物治療新熱點(diǎn)靶向性藥物發(fā)展

1、生物治療新熱點(diǎn)腫瘤的分子靶向治療,腫瘤治療發(fā)展趨勢(shì),多學(xué)科綜合治療；生物治療成為必要的手段之一；靶向治療成為生物治療的新熱點(diǎn)。,分子靶向治療(Molecular Targeted Therapy),利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn),特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),促使腫瘤細(xì)胞凋亡。,分子靶向治療(Molecular Targeted T

2、herapy),是指“針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段”;其作用靶點(diǎn)可以是細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白質(zhì);廣義的分子靶點(diǎn)則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過(guò)程的、從DNA到蛋白／酶水平的任何亞細(xì)胞分子。,腫瘤研究的深入,腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因和抑癌基因的 相互作用腫瘤微環(huán)境改變的影響,影響癌細(xì)胞的生存的因素

3、,癌基因和抑癌基因網(wǎng)絡(luò)決定癌細(xì)胞增殖或死亡。癌細(xì)胞增殖或死亡與否又受諸如DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應(yīng)急信號(hào)等影響。干細(xì)胞類(lèi)似特性的癌細(xì)胞亞群在啟動(dòng)腫瘤發(fā)生過(guò)程中可能起關(guān)鍵作用。,理想的靶向腫瘤的候選藥,能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動(dòng)尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶；不影響正常組織及正常細(xì)胞；既能殺滅腫瘤細(xì)胞，也能殺滅腫瘤干細(xì)胞；能進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部； 無(wú)免疫障礙；,分子靶向治療的靶點(diǎn),細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成,分子靶向

4、藥物的分類(lèi),按藥物分子大小分類(lèi)： 1、大分子單克隆抗體類(lèi) 作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath

5、  美羅華 赫賽汀 麥羅塔 坎帕斯 2、小分子化合物類(lèi) 作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。  Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab

6、 Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列衛(wèi) 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯,分子靶向藥物的分類(lèi),按藥物作用靶點(diǎn)和性質(zhì)分類(lèi)：小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑： Iressa、Tarceva抗EGFR的單抗： Erbitu

7、x抗HER-2的單抗： HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑： Glivec血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑： Avastin抗 CD20的單抗： MebtheraIGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541mTOR激酶抑制劑：CCI-779泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib其他,分子靶向藥物的特點(diǎn),具有非細(xì)胞毒性和靶向性；具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用；臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性（DLT）和最

8、大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。,分子靶向藥物的臨床應(yīng)用,小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑抗 CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑,小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催

9、化區(qū)域Mg-ATP結(jié) 合位點(diǎn)上，截?cái)郋GFR生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而遏 制細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。臨床療效： Iressa：適用于鉑類(lèi)、泰素帝等化療失敗的NSCLC。 客觀緩解率 12-18% 維持有效時(shí)間 3.2個(gè)月

10、 中位生存時(shí)間 6.5-7.6個(gè)月 Tarceva：?jiǎn)嗡幹委熅植客砥?、轉(zhuǎn)移性NSCLC。 中位生存期 6.7個(gè)月副作用： Iressa—皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病,表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）,ErbB 家族成員之一。EGFR由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，通過(guò)細(xì)胞外區(qū)結(jié)合配體（如 EGF、TGF-α和 HBEGF）而被激活。配體與EGFR結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞

11、內(nèi)區(qū)的自動(dòng)磷酸化，以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受體－配體復(fù)合物介導(dǎo)的下游信號(hào)導(dǎo)致不同信號(hào)通路的激活。,抗EGFR的單抗（ Erbitux）,作用機(jī)制：特異性與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子與該受體的結(jié)合，阻

12、 止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，從而抑 制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡。 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。與依立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌， 腫瘤緩解率 22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲 4.1個(gè)月。依立替康已治療失敗，可單獨(dú)使用，

13、 腫瘤反應(yīng)率 10.8%，腫瘤進(jìn)展延遲 1.5個(gè)月。 副作用： 過(guò)敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。,抗HER-2的單抗（ Herceptin ）,作用機(jī)制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞通路； 加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)； 在PBMC存在時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依賴(lài)

14、 的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長(zhǎng)。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌?！　　　　　　　嗡幹委熁熓〉霓D(zhuǎn)移性乳腺癌， 　　　　　　腫瘤緩解率 15%，中位緩解期 9.1個(gè)月， 　　　　　　中位存活期 13個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間 3.1個(gè)月， 　　　　　　

15、中位治療失敗時(shí)間 2.4個(gè)月。副作用： 心臟毒性。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制（ Glivec ）,作用機(jī)制：特異性抑制V-ab1的表達(dá)及bcr-ab1細(xì)胞的增殖； 是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑， 能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。臨床療效：適用慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，

16、 惡性胃腸道間質(zhì)瘤。 83例干擾素耐藥/不耐藥的CML 慢性期患者觀察 >140mg，d1 治療的全部73例獲得完全血液學(xué)緩解 300-600mg,d1治療，54%（29/54）有細(xì)胞遺傳學(xué)緩解副作用：皮疹、腹瀉。,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（Avastin）,

17、作用機(jī)制：與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，阻止新生血管形成。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌一線(xiàn)治療。 與化療藥物合用，增強(qiáng)化療效果。 中位生存期 20.3個(gè)月（與單純化療組比較提高4.7個(gè)月） 中位無(wú)進(jìn)展生存期 10.6個(gè)月（與單純化療組比較提高4.2個(gè)月） 總反應(yīng)率 45% （與單純化療組比較提高10%）副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。,抗 CD20的單抗(Mebthera),作用機(jī)制：激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶

18、解及參與抗體依賴(lài)細(xì)胞 介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽(yáng)性的 B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物，如CDDP、 VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。臨床療效：適用難治/復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL，彌漫 性大B細(xì)胞型NHL。 單藥治療37例多次化療后復(fù)發(fā)的CD20陽(yáng)性濾泡

19、型B細(xì) 胞NHL，17例（46%）緩解，17例平均緩解期為10.2 個(gè)月，其中5例超過(guò)20個(gè)月。副作用：過(guò)敏反應(yīng)。,泛素-蛋白酶體抑制劑（Bortezomib),作用機(jī)制：對(duì)癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性，延遲腫瘤生 長(zhǎng)的作用。臨床療效：適用難治/復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。 單藥治療202例化療無(wú)效的多發(fā)性骨髓瘤， 28%

20、對(duì)治療有反應(yīng) ，中位有效時(shí)間 365天。副作用：疲勞、惡性、腹瀉。,分子靶向藥物的發(fā)展方向多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷,分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,EGFR家族抑制劑 EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa) Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva) EGFR家族單克隆抗體Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtuzumab(商品名Herc

21、eptin,赫賽汀),分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,抗血管生成藥物基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑Marismatat(BB-2516,TA-2516)Prinomastat(AG-3340)VEGF抑制劑 Bevacizumab(商品名Avastin) ZD-6474內(nèi)皮抑制素(Endostatin)其他抗血管生成藥物沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停),分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)

22、抑制劑塞來(lái)昔布(celecoxib,商品名:西樂(lè)葆)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)反義寡核苷酸ISIS-3521,EGFR家族抑制劑,表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2),

23、 ErbB3, ErbB4。EGFR被激活后可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成,并通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控。在NSCLC中,有40%~80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達(dá),同時(shí)還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達(dá)。,EGFR在人類(lèi)癌癥中所扮演的角色,EGFR 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程、修復(fù)和存活，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。特定的配體（如表皮生長(zhǎng)因子/EGF 、 a轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子/ TGF -a）與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)

24、級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而影響細(xì)胞增殖。許多人類(lèi)癌癥的癌細(xì)胞表面表達(dá)EGFR。阻斷EGFR 可能抑制EGFR表達(dá)陽(yáng)性腫瘤的生長(zhǎng)或進(jìn)展。正常細(xì)胞表面也存在EGFR的表達(dá)。,,,,,,EGFR 在特定人類(lèi)癌癥中的表達(dá)情況,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神經(jīng)

25、膠質(zhì)瘤,Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,腎癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小細(xì)胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1

26、997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,頭頸部腫瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,結(jié)直腸癌,參考文獻(xiàn),腫瘤的 EGFR 表達(dá)百分比,腫瘤類(lèi)型,,,,EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演了重要的角色。 EGFR在人類(lèi)腫瘤中有很高的表達(dá)率，并與預(yù)后不良、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。 EGFR 阻斷劑

27、的作用原理是：,EGFR 總結(jié),阻斷磷酸化和信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致多種抗腫瘤機(jī)制 增強(qiáng)放化療的抗腫瘤效應(yīng),EGFR酪氨酸激酶抑制劑,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市2005年2月26日正式在我國(guó)上市目前用于鉑類(lèi)和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制

28、EGFR-TK,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),IDEAL1和IDEAL2臨床試驗(yàn)共評(píng)價(jià)426例化療失敗的晚期NSCLC患者比較吉非替尼250與500mg/d的差異結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間有效終點(diǎn)(包括有效率、疾病控制率、總生存率和癥狀改善情況)無(wú)顯著差異,且250mg/d組的嚴(yán)重毒副反應(yīng)較少常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉，間質(zhì)性肺病。,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),INT

29、ACT1和INTACT2臨床試驗(yàn)Iressa聯(lián)合化療一線(xiàn)治療2130例晚期NSCLC患者(分別與GP、PC方案聯(lián)合)結(jié)果顯示吉非替尼與化療合用并不能增加療效化療和吉非替尼可能作用于相同的腫瘤細(xì)胞群,所以化療的效果可能掩蓋了EGFR抑制劑的作用;化療可能直接或間接地影響EGFR的功能和/或表達(dá),可能降低或消除吉非替尼的抗腫瘤活性,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),ISEL臨床試驗(yàn)評(píng)估IRESSA延長(zhǎng)

30、肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者參加結(jié)果顯示,吉非替尼與安慰劑對(duì)照并不能延長(zhǎng)總?cè)巳旱闹形簧嫫?分別為5.6個(gè)月和5.1個(gè)月)但I(xiàn)SEL同時(shí)顯示,吉非替尼對(duì)東方人種或者從來(lái)沒(méi)有吸煙的人有明顯延長(zhǎng)生存期的作用(9.5vs5.5個(gè)月和8.9vs6.1個(gè)月，Ｐ=0.01),吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),SIGN臨床研究gefitinib與docetaxel隨機(jī)對(duì)照二線(xiàn)治療135例晚期NSC

31、LC,gefitinib與docetaxel的有效率分別為15.2%和12.7%,疾病控制率分別為82.6%和63.5%。研究顯示兩藥的療效相似,但gefitinib耐受性更好。,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),吳一龍等報(bào)道282例晚期NSCLC患者吉非替尼治療有效率為22.2%~47.7%,疾病控制率為62.6%~81.8%。較歐美國(guó)家的有效率(10.4%~11.8%)為高,但與日本的療效(2

32、7.5%)相近這種療效上的差異可能與東西方人種的差異有關(guān)。有報(bào)道顯示,EGFR基因的突變與吉非替尼療效相關(guān),中國(guó)人(臺(tái)灣)NSCLC中EGFR基因突變率為38%,日本人為32%,而美國(guó)人僅為2%~10%。,Erlotinib(OSI-774, Tarceva）,口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCIC BR.21臨床試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線(xiàn)或三線(xiàn)治療晚期NSCLC,中位生存

33、期(6.7個(gè)月)比安慰劑組(4.7個(gè)月)明顯延長(zhǎng),并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應(yīng)答率為9%,而安慰劑組只有1%。基于這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果,美國(guó)FDA于2004年11月批準(zhǔn)Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。,Erlotinib(OSI-774, Tarceva）,單藥使用Erlotinib 150mg/d治療鉑類(lèi)化療失敗的EGFR表達(dá)陽(yáng)性的57例NSCLC患者,客觀有效率12.3%,中位生存期8.4個(gè)月,1年生存率40%。

34、兩項(xiàng)Erlotinib與化療藥合用的Ⅲ期臨床試驗(yàn),分別是與卡鉑+紫杉醇合用(TALENT)和與順鉑+健擇合用(TRIBUTE),結(jié)果均顯示,Erlotinib與化療合用并沒(méi)有延長(zhǎng)生存期。主要毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉,推薦劑量是150mg/d。,Erlotinib(OSI-774, Tarceva）,TRIBUTE研究對(duì)PC方案聯(lián)合erlotinib或安慰劑治療初治晚期NSCLC進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲研究Erlotinib組的有效率為21

35、.5%,中位生存期為10.8個(gè)月,而安慰劑組分別為19.3%和10.6個(gè)月,兩組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣,研究認(rèn)為erlotinib不能提高PC方案的療效。,Erlotinib(OSI-774, Tarceva）,TRIBUTE研究對(duì)erlotinib組274例進(jìn)行回顧性基因分析顯示:EGFR突變率13%,其生存期優(yōu)于TRIBUTE組中其他患者(P<0.001);在erlotinib聯(lián)合化療組中,EGFR突變者的有效率高(P

36、<0.05);但對(duì)生存期無(wú)顯著影響(P=0.96);K-ras突變率21%,其生存期明顯低于其他接受erlotinib聯(lián)合化療者。,EGFR家族單克隆抗體,Cetuximab(IMC-C225,Erbitux),EGFR的IgG1單克隆抗體直接對(duì)抗細(xì)胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長(zhǎng)耐受性好,最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐。建議d1的負(fù)荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg

37、/m2。,Cetuximab(IMC-C225,Erbitux),Kim等的Ⅱ期臨床研究顯示,Cetuximab聯(lián)合多烯紫杉醇二線(xiàn)治療化療復(fù)發(fā)或耐藥的EGFR陽(yáng)性的晚期NSCLC患者,有效率為28%,中位生存期7.5個(gè)月,這比單用多烯紫杉醇的療效高。另一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期試驗(yàn)(LUCAS)對(duì)比用和不用Cetuximab聯(lián)合順鉑+長(zhǎng)春瑞賓一線(xiàn)治療EGFR陽(yáng)性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者61例,初步結(jié)果顯示,Cetuximab聯(lián)合化療組有效率更

38、高(53.3%對(duì)32.2%),而化療毒副反應(yīng)并沒(méi)有增加。,Transtuzumab(Herceptin,赫賽汀),人源化的抗HER2/neu單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞的HER2/neu高度特異性結(jié)合,阻斷細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),并誘導(dǎo)體內(nèi)NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞,Transtuzumab(Herceptin,赫賽汀),兩項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn),比較用與不用Herceptin聯(lián)合化療治療Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu陽(yáng)性

39、的NSCLC患者的差異結(jié)果兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)論相似, Herceptin不加重化療的毒副反應(yīng),但也沒(méi)有提高化療的療效，但試驗(yàn)中，HER2/neu3+的患者對(duì)Herceptin反應(yīng)較好。提示Herceptin可能對(duì)NSCLC中這一少見(jiàn)的類(lèi)型效果更好Herceptin對(duì)晚期NSCLC患者的作用還需要進(jìn)一步Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)。,抗血管生成藥物,血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)張是至關(guān)重要的,一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成,抑制血管生成是控制腫

40、瘤生長(zhǎng)的一種重要的靶向治療方法。抗血管生成藥物是由各種不同作用機(jī)制組成的一大類(lèi)藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。,腫瘤血管生成理論,1971年, Dr.Folkman等提出可通過(guò)阻斷腫瘤血管的生成來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng),防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生成機(jī)理,抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖!遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;(2)利用

41、中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。,腫瘤生長(zhǎng)與血管生成機(jī)制,(Folkman,J.Ann. Surg., 1972),,,第一步：直徑大于1～2 mm3的腫瘤釋放VEGF及招募 bFGF因子啟動(dòng)腫瘤血管生成步驟。,第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。,第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正

42、在形成的腫瘤血管。,第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識(shí)別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。,第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)的新形成的血管被破壞。,第六步：由于缺少營(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。,圖⒈ Folkman教授的理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）的作用機(jī)理,腫 瘤 血 管 生 成,腫瘤,4. 腫瘤新生血管形成,1. 分泌血管形成因子,3. 內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移,2. 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用,毛細(xì)血管出芽,,,,,基質(zhì)金屬蛋白酶

43、抑制劑,MMP (Matrix metalloproteinase)是一類(lèi)鋅依賴(lài)性?xún)?nèi)肽酶,均可降解一種或幾種細(xì)胞外基質(zhì)成分,在腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是兩個(gè)人工合成的選擇性MMPI,在以往用于NSCLC的臨床研究中,均因療效不肯定且毒副反應(yīng)大而結(jié)束試驗(yàn)。目前正在NSCLC臨床試驗(yàn)的MMPI是Neovastat (AE-

44、941),抑制MMP-2、-9、-12，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與VEGFR結(jié)合。,VEGF抑制劑,藥物作用點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有兩個(gè)：一為單克隆抗體與生長(zhǎng)因子或受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷信號(hào)通路的傳導(dǎo)；二是采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號(hào)通路的目的。,VEGF抑制劑,VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過(guò)程中最重要的分子。VEGF有5

45、個(gè)異構(gòu)體,VEGF可與VEGFR1、2結(jié)合而啟動(dòng)血管生成。肺癌中VEGF的表達(dá)率約40%~50%,其表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。VEGFR的表達(dá)也與腫瘤預(yù)后相關(guān)。,Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體其常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見(jiàn)腎病綜合征)和鼻衄。Ⅱ期試驗(yàn)中,用bevacizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的化療治療99例轉(zhuǎn)移性NSCLC, 比單用化療顯著延長(zhǎng)了疾病進(jìn)展時(shí)

46、間(TTP)(分別是7.4和4.2個(gè)月),提高了有效率(31.5%和18.8%),并適當(dāng)延長(zhǎng)了生存期(17.7個(gè)月和14.9個(gè)月),尤其在非鱗癌的病理類(lèi)型中效果更好。目前關(guān)于Bevacizumab用于NSCLC的進(jìn)一步研究仍在進(jìn)行中。,Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),ECOG4599研究(1)隨機(jī)對(duì)比PC與PCB方案一線(xiàn)治療晚期NSCLC病例選擇標(biāo)準(zhǔn)包括非鱗癌、初治NSCLC、PS0-1、無(wú)腦轉(zhuǎn)移者患

47、者隨機(jī)接受PC方案或PCB方案(PC+bevacizumab)治療共隨機(jī)878例,PC方案和PCB方案的有效率分別為10%和27.7%(P<0.0001),Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),ECOG4599研究(2)男性有效率分別為12.2%和23.5%(P=0.006);女性分別為7.4%和31.7%(P<0.0001);PC方案和PCB方案的中位PFS分別為4.5個(gè)月和6.4個(gè)月(P<

48、;0.0001),中位生存期分別為10.2個(gè)月和12.5個(gè)月(P=0.0075),1年生存率分別為43.7%和51.9%,PCB方案均優(yōu)于PC方案。分層分析顯示總生存期方面男性接受PCB方案更能獲益HR0.69(P=01.003)。,Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),ECOG4599研究(3)PC和PCB方案的4級(jí)粒細(xì)胞減少分別為16.4%和24%(P=0.006),4級(jí)血小板減少分別為0%和1.4%(P=

49、0.01),3/4級(jí)出血分別為0.7%和4.5%(P<0.001)。研究顯示,與PC方案相比,PCB在非鱗癌的治療中能明顯提高生存期,而且毒性可耐受。,ZD-6474,口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床前研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),包括NSCLC。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示,ZD-6474的耐受性好,MTD為300mg/d。目前正在進(jìn)行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的

50、Ⅱ期臨床試驗(yàn)。,ZD-6474,Natale等的一項(xiàng)研究中,病例選擇包括一線(xiàn)或二線(xiàn)含DDP方案治療后進(jìn)展者,患者隨機(jī)接受ZD6474300mg(83例)或gefitinib250mg(85例)治療,中位TTP分別為11.9周和8.1周(P=0.011)。Herbst等進(jìn)行的一項(xiàng)docetaxel或聯(lián)合ZD6474二線(xiàn)治療NSCLC的隨機(jī)研究中,127例晚期NSCLC隨機(jī)分組:docetaxel+安慰劑、docetaxel+ZD6474

51、 100mg、docetaxel+ZD6474 300mg三組,中位TTP分別為12周、8.7周和17周。,內(nèi)皮抑制素(Endostatin),能特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腫瘤生長(zhǎng)。重組人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性,且對(duì)晚期實(shí)體瘤有一定的療效。國(guó)產(chǎn)的rh-Endostatin商品名為YH-16。史鶴玲等報(bào)道,YH-16與順鉑+長(zhǎng)春瑞賓的化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC有提高化療療效及降低毒副反應(yīng)發(fā)

52、生率的作用趨勢(shì),能提高患者生活質(zhì)量,有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。,恩 度 Ⅲ 期 臨 床 試 驗(yàn),NSCLC初治或復(fù)治493例PS 0-2Ⅲ／Ⅳ期,NVB25mg/m2,NVB25mg/m2,,YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,隨機(jī)分組,NVB25mg/m2,CDDP30mg/m2,NVB25mg/m2,,d21,d1,d2,3,4,d5,

53、安慰劑(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt,全國(guó) 24 個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治= 2：1試驗(yàn)組：對(duì)照組= 2：1,CDDP30mg/m2,d1-14,恩 度 Ⅲ 期 臨 床 試 驗(yàn),表9.兩組患者的療效比較,總　　結(jié),恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長(zhǎng)患者腫瘤緩解及生存時(shí)間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引

54、起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長(zhǎng)使用恩度的時(shí)間。,沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停),能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子bFGF和VEGF的表達(dá)，具有抗血管生成的作用,Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究證實(shí)其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副作用小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實(shí)了其用于NSCLC的可行性。正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ECOG3598),研究Ⅲb期N

55、SCLC患者,使用或不用沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+卡鉑的化療及放療。,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,環(huán)氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素過(guò)程的限速酶目前發(fā)現(xiàn)其有兩種同工酶:結(jié)構(gòu)型COX-1和誘生型COX-2正常情況下,COX-1在大多數(shù)組織中表達(dá),以維持機(jī)體生理功能,而COX-2則不表達(dá),在一些病理狀態(tài)下,如炎癥或腫瘤中COX-2的表達(dá)量迅速上升。,選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,文獻(xiàn)報(bào)道90%的侵襲性肺癌COX-2表達(dá)

56、上調(diào)。COX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵襲、促炎癥、抑制免疫反應(yīng)、抑制凋亡等。COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。臨床前研究顯示celecoxib與化療藥物、放療有協(xié)同作用。,塞來(lái)昔布(celecoxib,商品名:西樂(lè)葆),選擇性的COX-2抑制劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,已觀察到其可以抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)塞來(lái)昔布聯(lián)合多烯紫杉醇和依立替康治療晚期NS

57、CLC的試驗(yàn)表明,口服塞來(lái)昔布(400mg,bid)可以增強(qiáng)化療藥的抗癌活性并減輕其毒副反應(yīng)。最近因發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑可增加心血管事件的發(fā)生,國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家建議,應(yīng)限制COX-2抑制劑的劑量和(或)療程。,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(Farnesyltransferasinhibitors,FTIs),癌基因產(chǎn)物ras蛋白在活化前需要法尼基轉(zhuǎn)移酶使其法尼基化,才具有促細(xì)胞增殖和血管生成的作用。有研究表明,K-ras突變?cè)诩s40%的NSCLC

58、中存在,并與其預(yù)后有關(guān)。FTIs被設(shè)計(jì)來(lái)抑制ras蛋白表達(dá),但它同時(shí)可以抑制rhoB蛋白,阻斷PI3-kinase/Akt2介導(dǎo)的細(xì)胞生存通路。,Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra),第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)的FTI體外實(shí)驗(yàn)中tipifarnib被證實(shí)對(duì)75%的包括NSCLC在內(nèi)的人類(lèi)腫瘤有效。在Ⅰ期試驗(yàn)中,推薦劑量為300mg,bid。主要毒副反應(yīng)是惡心、嘔吐、乏力、骨髓抑制和神經(jīng)毒性在用t

59、ipifarnib單藥治療晚期NSCLC的Ⅱ期試驗(yàn)中,共有44例患者接受tipifarnib300mg,bid,連服21d,28d為一周期治療。結(jié)果沒(méi)有客觀臨床有效率,但有7例患者(16%)穩(wěn)定大于6個(gè)月。中位生存期7.7個(gè)月,疾病進(jìn)展時(shí)間2.7個(gè)月。,Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar),已被證實(shí)對(duì)多種有或沒(méi)有ras突變的腫瘤有抑制作用。Adjei在Ⅰ期臨床試驗(yàn)第一次成功地證實(shí)了FTI單藥對(duì)實(shí)體瘤的臨

60、床作用。另一項(xiàng)lonafarnib聯(lián)合紫杉醇的Ⅰ期試驗(yàn)表明,紫杉醇不影響lonafarnib的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。推薦劑量為100mg,bid及紫杉醇175mg /m2,每3周1次。該試驗(yàn)中15例曾治療過(guò)的患者里有6例部分緩解,包括2例曾對(duì)紫杉類(lèi)藥物耐藥的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。主要的毒副作用是乏力、脫發(fā)、腹瀉、食欲減退、咳嗽和呼吸困難。目前已經(jīng)開(kāi)始了lonafarnib聯(lián)合紫杉醇+卡鉑一線(xiàn)治療晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn),但還沒(méi)有結(jié)

61、論。,反義寡核苷酸,反義寡核苷酸技術(shù)是一項(xiàng)新的分子靶向治療方法。這類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)在腫瘤發(fā)生的重要通路上,以影響腫瘤細(xì)胞的形成。該通路包括蛋白激酶C(PKC)-a,蛋白激酶A(PKA)-1,H-Ras和C-Raf。,ISIS-3521,直接抑制PKC-A的藥物在動(dòng)物腫瘤移植模型的臨床前研究中,ISIS-3521能抑制PKC-A蛋白的表達(dá),并抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Ⅰ期的臨床研究采用連續(xù)靜脈給藥的方法,劑量限制毒性是乏力和血小板減少

62、Ⅱ期試驗(yàn)用ISIS-3521聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的化療一線(xiàn)治療NSCLC患者,雖然該藥與化療藥之間無(wú)明顯的相互作用,但療效并不肯定。目前正在進(jìn)行的Ⅲ期研究是比較上述方案與單用化療用于晚期NSCLC的療效。,靶向治療存在的疑惑,同一靶點(diǎn)藥物，治療有效的腫瘤卻不同。 （EGFR: Iressa 、Tarceva、 Erbitux )同一靶點(diǎn)藥物，治療同一腫瘤的療效卻不同。 （ EGFR: Iressa 、Tarc

63、eva )同一種藥物，治療治療同一腫瘤有效的人群卻不同。 （Iressa）EGFR在頭頸部腫瘤表達(dá)高，為何沒(méi)有批準(zhǔn)治療此類(lèi)腫瘤 的EGFR的靶向藥物。EGFR在皮膚、毛囊中表達(dá)高，為何皮膚過(guò)敏常見(jiàn)，而脫 發(fā)罕見(jiàn)？同樣作用于EGFR，如何解釋Herceptin的療效與受體表達(dá)強(qiáng)度有關(guān)，而Tarceva、 Iressa則無(wú)關(guān)。耐藥性問(wèn)題。,展 望,了解靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)；