腫瘤分子靶向治療藥物研究進(jìn)展1

1、腫瘤分子靶向治療藥物研究進(jìn)展楊陽，劉寶瑞，錢曉萍（南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科南京210008）摘要：要：隨著人類對癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識(shí)達(dá)到分子生物學(xué)水平，新的治療理念，治療方法不斷被提出。在傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療及生物治療的基礎(chǔ)上，惡性腫瘤的分子靶向治療已成為腫瘤學(xué)最新的熱門發(fā)展方向。新的分子靶向治療藥物以一些在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn)，能夠更加特異性的作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長、轉(zhuǎn)移或誘

2、導(dǎo)其凋亡，同時(shí)降低了對正常細(xì)胞的殺傷作用。一些分子靶向藥物在相應(yīng)的腫瘤治療中已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效，本文將介紹近年來多種新型的腫瘤分子靶向治療藥物的原理及其臨床研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：惡性腫瘤，分子靶向，抗腫瘤藥物AdvancesintheresearchonSpecificMolecularTargetingAnticancerDrugsYangYangLiuBaoruiQianXiaoping(DepartmentOfOncol

3、ogyTheAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityNanjing210008P.R.China)Abstract:Inthepastdecadeagreatdealhasbeenlearntaboutcancersuchasoncogenetumsuppressgenesignaltransductioncellcycleapoptosis.Thetreatmentofcanceri

4、sevolvingpropelledbyadvancesinthemolecularbiologyoftum.Theidentificationacterizationofmoleculartargetsisrapidlychangingthewaythatpromisingnewanticancercompoundsaredevelopedevaluatedsuchasmonoclonalantibodyagainsthumanepi

5、dermalgrowthfactrecept2HerceptinmonoclonalantibodyagainstCD20MabtheraepidermalgrowthfactrecepttyrosinekinaseinhibitIressaTarcevamonoclonalantibodyagainstvularendothelialgrowthfactAvastinfarnesyltransferaseinhibitZarnestr

6、aproteasomeinhibitVelcadematrixmetalloproteinaseinhibitprinomastatmarimastatsoon.Thesenewspecificmoleculartargetinganticancerdrugsarepotenttherapeuticsfsometumsftheycanspecificallytargetthemoleculethatoverexpressingontum

7、cellsthusreducingthesideeffectsofsuchdrugswhileincreasingtheireffectiveness.Inthisreviewwefocusontheadvancesintheresearchonsomespecificmoleculartargetinganticancerdrugsintroducingtheirelementseffectmechanismcurativeeffec

8、tssideeffects.KeyWds:TumMolecularTargetingAnticancerDrugs分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異分子作為靶點(diǎn)，利用靶分子特異制劑或藥物進(jìn)行治療的手段。近20年來，人類對癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識(shí)有了飛速的發(fā)展。一系列重大發(fā)現(xiàn)包括癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管形成等使癌癥研究由細(xì)胞生物學(xué)水平轉(zhuǎn)變到分子生物學(xué)水平，一系列新的概念包括信號傳導(dǎo)、細(xì)胞周期

9、、DNA修復(fù)等已經(jīng)在從酵母、線蟲到果蠅、小鼠等多種生物模型實(shí)驗(yàn)中單一藥物Herceptin對HER2過度表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌是有效且安全的治療方法，其作為一線藥物的有效率為26%，其中HER2（3）患者有效率為35%[4]；作為二、三線藥物總有效率為15%，其中HER2（3）患者有效率為18%，且Herceptin能顯著改善QOL[5]。Herceptin聯(lián)合應(yīng)用化療藥物治療HER2過度表達(dá)的乳腺癌也可明顯提高療效，聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物

10、包括阿霉素或紫杉醇[6]，及長春瑞濱[7]。Herceptin的常見副作用與其他單克隆抗體相似，主要為輸液相關(guān)癥狀，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、嘔吐、乏力等，多在首次用藥后發(fā)生，給予撲熱息痛、苯海拉明或派替啶即可緩解。聯(lián)合化療后化療的輕中度不良反應(yīng)有所加重，常見心功能不全，多見于與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。1.2.MabtheraMabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20單抗，CD20表達(dá)于前B細(xì)胞到活化了的B細(xì)胞階

11、段，但干細(xì)胞和漿細(xì)胞階段并無表達(dá)，與細(xì)胞生長和分化有關(guān)，90%以上的B淋巴細(xì)胞瘤（NHL）中均有CD20的表達(dá)。Rituximab的作用機(jī)制為：（1）抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）；（2）誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用（CDC）；（3）抗體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡；（4）使化療耐受性淋巴瘤細(xì)胞重新敏感化。Mabthera主要用于復(fù)發(fā)或難治性低度惡性和濾泡型B細(xì)胞淋巴瘤，單藥有效率為48%[8]；間隔6個(gè)月重復(fù)給藥有效率可上升至73%[9]；對其

12、他淋巴瘤包括套細(xì)胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma，MCL）、免疫細(xì)胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B細(xì)胞淋巴瘤（smallBcelllymphocyticlymphoma，SLL）的有效率分別38%、28%及14%[10]。Rituximab單藥治療低度惡性或?yàn)V泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易復(fù)發(fā)，可重復(fù)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用化療或干擾素α、GCSF等[11]。Rituximab的副作用主要是輸液反應(yīng)相關(guān)，常發(fā)生在首次輸

13、注開始后30min至2h，暫?；驕p慢輸注可緩解。1.3.PanexPanex（edrecolomab）為1995年德國政府主管部門批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸癌的鼠源性IgG2a單克隆抗體，靶目標(biāo)是癌細(xì)胞表面抗原171A。其抗腫瘤作用機(jī)理[12]為：（1）抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）；（2）補(bǔ)體依賴性溶細(xì)胞作用（CDC）；（3）誘導(dǎo)凋亡作用；（4）誘導(dǎo)對第一抗體（ab1）的免疫反應(yīng)，即誘導(dǎo)了特異型網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)（idiotypicwkresponse

14、）。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)Panex對結(jié)腸癌、乳腺癌及其微小轉(zhuǎn)移灶具有良好的作用。Panex治療Duke’sC期結(jié)直腸癌較非Panex治療組總病死率減少32%；總生存期及無病生存期均明顯延長；復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯減少[13]。2.表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，由細(xì)胞外特異性配體結(jié)合部分、穿細(xì)胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)部分組成。EGFR在所有表皮來源性正常組織的細(xì)胞中均

15、有表達(dá)，大約13的人體腫瘤過度表達(dá)EGFR，尤其是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（80%~100%）、結(jié)腸癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小細(xì)胞肺癌（40%~80%）、腎癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生長因子（epidermalgrowthfact，EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子α（transfminggrowthfactα，TGFα）等多種配體可與EGFR胞外部分結(jié)合，將有絲分裂信號向胞內(nèi)傳遞，從而調(diào)控細(xì)胞周期，調(diào)

16、節(jié)細(xì)胞生長與分化，促進(jìn)損傷修復(fù)，EGFR還可活化其下游的血管表皮生長因子受體（vularepidermalgrowthfactrecept，VEGFR），促進(jìn)實(shí)體瘤微血管網(wǎng)形成，因此EGFR在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展、分化、修復(fù)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。以EGFR作為治療靶點(diǎn)的研究很多，其中以單克隆抗體及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibit，TKI）最為成功，前者如C225等，后者為小分子化學(xué)制劑，作用于EGFR細(xì)胞內(nèi)部