消化系統(tǒng)腫瘤的分子靶向藥物治療

1、分子靶向藥物治療概念,針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。,靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對比：,靶向治療 細(xì)胞毒藥物1 靶向性：高度特異性

2、 靶向性差 高度選擇性 高度親和作用2 非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)輕 細(xì)胞毒性，副反應(yīng)重3 療效/毒性比高 療效/毒性比低4 個體化程度高 個體化治療較難實施5 對腫瘤

3、細(xì)胞起調(diào) 有殺傷和抑制作用 節(jié)和穩(wěn)定作用,分子靶向治療藥物的分類,按作用機(jī)制分類： 1.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑； 2.新生血管抑制劑； 3.環(huán)氧合酶抑制劑； 4.葉酸抑制劑。 按藥物特點可分為二類： 小分子化合物(smart drugs) 單克隆抗體（Mab）,Folkman,J. Tumor angiogenes

4、is: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.,腫瘤血管生成理論,Judah Folkman 教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點，開創(chuàng)了一個新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實體瘤可長期處于無血管的休眠 ( dormant )狀態(tài), 腫瘤細(xì)胞依靠被動擴(kuò)散獲得營養(yǎng)

5、, 最大直徑小于2mm。,波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25,新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色,,,,,,,,,,,惡變前期,惡性腫瘤,腫瘤生長,血管侵襲,微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài),明顯的轉(zhuǎn)移,(腫瘤無血管),(血管新生開始),(腫瘤形成血管),(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)),(遠(yuǎn)道種植),(再次形成新生血管),新生血管

6、生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,(腫瘤無血管),新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,(血管新生開始),(腫瘤無血管),新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,(腫瘤形成血管),(血管新生開始),(腫瘤無血管),新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)),(腫瘤形成血管),(血管新生開始),(腫瘤無血管),新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,(遠(yuǎn)道種植),(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)),(腫瘤形成血管),(血管新生開始

7、),(腫瘤無血管),新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,(再次形成新生血管),(遠(yuǎn)道種植),(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)),(腫瘤形成血管),(血管新生開始),(腫瘤無血管),新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,單克隆抗體,單克隆抗體的作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程，從而阻止癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。優(yōu)點是選擇性“殺滅”，對正常體細(xì)胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞的增長和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。,單

8、克隆抗體（monoclonal antibodies）,,4.抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 單抗： 貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）,1.抗EGFR單抗： 西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux愛必妥）,2.抗HER-2單抗： 曲妥珠單抗（Trastuzumab, Herceptin赫賽?。?3.抗CD20單抗： 利妥昔單抗（Rituxi

9、mab，美羅華）,,,腫瘤發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,1. 腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子----生長因子(GF)2.腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白----生長因子受體(GFR)的異常過度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。 兩種過程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。,從分子水平對疾病的重新認(rèn)識不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實踐將來的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診

10、斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療,,,,對疾病的進(jìn)一步認(rèn)識:分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化,腫瘤部位（實體）,腫瘤組織,分子生物學(xué),腫瘤的基因類型,腫瘤部位（實體）,腫瘤組織,分子生物學(xué),腫瘤部位（實體）,腫瘤組織,腫瘤的基因類型,分子生物學(xué),腫瘤部位（實體）,腫瘤組織,各種靶向治療藥物在中國的上市時間,,,,,,2000,2001,2002,2003,,,2004,2005,,,2006,2007,美羅華?MabThera?,希羅

11、達(dá)?Xeloda?,赫賽汀?Herceptin?,,,,格列衛(wèi)?Glivec?,,易瑞沙?Iressa?,,特羅凱?Tarceva?,愛必妥?Erbitux?,,,,恩度Endostatin,Avastin,,消化系統(tǒng)常用分子靶向藥物,一、Bevacizumab（ 貝伐單抗） Avastin：阿瓦斯丁,Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受

12、體結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應(yīng) 臨床應(yīng)用：2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。 2005年，美國臨床腫瘤學(xué)會（ ASCO）將貝伐單抗提高大腸癌生存率作為當(dāng)年的十一個重要成果之一。,二、索拉非尼（Sorafenib，多吉美 ）,作用機(jī)制： 靶向作用

13、于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型 B-Raf的活性。 阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。適應(yīng)癥：治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 2007年美國臨床腫瘤學(xué)會（ ASCO）報告對肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上,第一個用于HCC治療的靶向藥物,腫瘤細(xì)胞,血管內(nèi)皮細(xì)胞,,,,,三、甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，STI571) ：商品名：格列衛(wèi)，生產(chǎn)商

14、：瑞士諾華,作用機(jī)制： 一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。臨床應(yīng)用： 2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例 。,胃腸間質(zhì)瘤（GIST）,,指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。 特點:

15、CD117陽性 CD34陽性,胃腸間質(zhì)瘤,,,,STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD > 6 mos in metastatic GIST.,特點,,CT 掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,CT 與 PET-CT 掃描比較,2000年7月3日,2000年10月5

16、日,,,,,,,伊馬替尼治療前,伊馬替尼治療后,四、西妥昔單抗（Cetuximab IMC-C225)商品名：愛必妥（德國默克）,作用機(jī)制： 針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生臨床應(yīng)用：2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)C225與CPT

17、-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC），或單藥用于不能耐受化療的CRC，2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。 單用西妥昔單抗 伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗,,五、卡培他濱（Capecitabine,CAPE)希羅達(dá)（Xeloda),希羅達(dá)口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水

18、平，對多種動物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。希羅達(dá)主要用于乳腺癌和結(jié)直腸癌，還可用于其它腫瘤。根據(jù)資料顯示，用于晚期胃癌、賁門癌也有較好的效果。,六、替吉奧：5-FU嘧啶類或其相關(guān)衍生物 （國產(chǎn)：維達(dá)康）,組成：替加氟是5-Fu的前體，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu； 吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增強(qiáng)抗腫瘤活性； 氧嗪酸鉀可降低5-Fu在胃腸道的毒性反應(yīng)。

19、 由這兩種生化調(diào)節(jié)劑組成的替吉奧膠囊發(fā)揮作用使患者體內(nèi)能夠得到較高的5-FU血藥濃度，提高了抗癌活性同時降低了藥物的消化道毒性。治療晚期胃癌替吉奧單藥有效率達(dá)44.6%，可以作為Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行D2切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療替吉奧在日本目前已被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等7類腫瘤疾病，已經(jīng)成為日本治療晚期胃癌的一線用藥。在中國首先獲批的適應(yīng)癥為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性

20、胃癌,腫瘤分子靶向診療的基本程序,（一）治療靶點的確定,手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標(biāo)志,部分消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志,GIST： CD117、Ki67、CD34等 、胃腸腺癌： EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等,（二）治療模式的確定常用模式舉例,分子靶向+免疫治療分

21、子靶向+內(nèi)分泌治療 分子靶向+中醫(yī)藥治療分子靶向+放療 分子靶向+化療,（三）療效的評價,化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評價體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長壽命。目標(biāo)可能是長期帶瘤存活。影像學(xué)評價：通過18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評價療效。近幾年微觀評價療效：檢測癌變分子異常、細(xì)胞生長動力學(xué)、血管生長因子、腫瘤細(xì)

22、胞標(biāo)記物、基因的改變。應(yīng)以延長腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，不斷調(diào)整和探索更合理的療效評價體系。,靶向治療的不良反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)或者其他過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)：靜脈輸注開始幾分鐘。尤其于首次輸液時發(fā)生率較高手足皮膚反應(yīng)：麻木感、燒灼感、紅斑、腫脹、皮膚變硬、起繭、起皰、發(fā)干、脫屑或皸裂等，在手足的受力區(qū)往往癥狀更嚴(yán)重腹瀉高血壓： ≥160/100mmHg和/或出現(xiàn)相應(yīng)癥狀需要治療,分子靶向治療存在的問題,尋找新的特異性分子靶點