藥物涂層球囊治療isr臨床研究進(jìn)展

1、藥物涂層球囊治療支架內(nèi)再狹窄最新臨床研究進(jìn)展,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院馬根山,2,冠脈支架植入量逐年提高支架內(nèi)再狹窄（ISR）問(wèn)題日益嚴(yán)重,冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架已成為治療冠心病的主要方法，隨著植入量的提高，ISR問(wèn)題日益嚴(yán)重支架內(nèi)再狹窄(In-Stent Restenosis)是指PCI后隨訪冠脈造影顯示，靶病變(特別是支架段)血管內(nèi)徑減小≥50％1。,1.陳韻岱等.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志.2008，8:13-14.,2009-2013 中國(guó)

2、PCI置入量逐年上升,11%-54%,3,BMS 時(shí)代導(dǎo)致再狹窄的技術(shù)因素仍然是DES 時(shí)代再狹窄的主要原因之一,DES 的工藝也對(duì)置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生產(chǎn)生影響,,,,藥物洗脫支架再狹窄的發(fā)生率亦不容樂(lè)觀,1.李盈等.中國(guó)組織工程研究.2013.17(3):565-570.2.李浪.中國(guó)循環(huán)雜志.2011.26(3):166-167.3.王穎翠.青島大學(xué).2009,DES 的藥物不能有效地抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,中國(guó)DES再狹窄發(fā)生

3、率3,與BMS不同，DES再狹窄多表現(xiàn)為局限性，且尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和規(guī)范治療，治療難度更高1 藥物作用機(jī)制的不同可能導(dǎo)致了對(duì)藥物的抵抗機(jī)制也有所不同 基因突變可能會(huì)影響人體對(duì)上述藥物的敏感性 藥物載體多為多聚體，其對(duì)血管壁造成的炎癥反應(yīng)，可能會(huì)誘導(dǎo)覆蓋處的局部血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度分化與增殖,4,現(xiàn)有ISR的治療方案并不理想,1.董少紅等.中國(guó)介入心臟病雜志.1999,7:52-54.,重復(fù)PTCA術(shù)后的病人ISR率仍為27% , 病

4、灶I(lǐng)SR率為27%1,不能規(guī)避再次發(fā)生ISR風(fēng)險(xiǎn)，和多次植入風(fēng)險(xiǎn),危險(xiǎn)因素及禁忌癥較多，且可帶來(lái)多種風(fēng)險(xiǎn),如何有效、安全應(yīng)對(duì)ISR？臨床需要更為理想的治療方案,接受搭橋手術(shù)治療,再次植入支架,單純球囊擴(kuò)張,支架內(nèi)再狹窄治療方案,SeQuent Please 新普立TM 紫杉醇藥物涂層球囊支架內(nèi)再狹窄患者的首選治療方案,,,5,新普立TM SeQuent ® Please紫杉醇藥物涂層球囊在傳統(tǒng)PTCA導(dǎo)管的遠(yuǎn)端球囊

5、上，均勻涂有紫杉醇和造影劑（碘普羅胺）的混合基質(zhì)。,獨(dú)具PACCOCATH專利涂層技術(shù),,,輸送系統(tǒng)SeQuent® PTCA球囊,藥物球囊SeQuent ® Please,藥物紫杉醇,基質(zhì)碘普羅胺,＋,具有紫杉醇 Paclitaxel藥物活性成分,基質(zhì)涂層的藥物活性成分多年來(lái)運(yùn)用于冠狀動(dòng)脈介入治療通過(guò)穩(wěn)定染色體依附的微管，抑制平滑肌細(xì)胞增殖,局部給藥的安全性和有效性新普立TM載藥量是3µg/

6、mm²球囊表面僅需30秒短時(shí)間接觸，足以抑制細(xì)胞增殖約總劑量16%的紫杉醇進(jìn)入血管壁,新普立TM SeQuent® Please基質(zhì)涂層使藥物均勻分布,DES支架的藥物在血管壁呈非均一分布。約85%的血管壁未被支架覆蓋，導(dǎo)致藥物在組織中的濃度偏低,快速起效：藥物均勻進(jìn)入血管壁，30秒快速起效,Hwang CW,et al., Circulation ,104:600-605, 2001Scheller B,

7、et al., Circulation;110:810-814, 2004Scheller B, et al, Heart;93:539-541, 2007,介入后再狹窄的級(jí)聯(lián)反應(yīng)隨時(shí)間發(fā)展,介入治療后大約1天內(nèi)血栓形成 大約1周內(nèi)出現(xiàn)炎性反應(yīng) 1周時(shí)達(dá)到最大增生作用 大約1個(gè)月時(shí)發(fā)生遷移和增殖 6個(gè)月內(nèi)基質(zhì)形成,,,增生,,,,細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生,,,長(zhǎng)效抑制：治療后4周內(nèi)持續(xù)抑制血管內(nèi)膜增生,Modified from

8、 Nikol et al., Atherosclerotis’ 1996;123:17-31.,新普立TM 單次藥物釋放即可抗平滑肌細(xì)胞增殖超過(guò)14天，治療后4周內(nèi)均可抑制血管內(nèi)膜增生,單次藥物釋放24小時(shí)后血管組織細(xì)胞紫杉醇濃度即達(dá)底線水平，無(wú)組織細(xì)胞毒性,安全性佳：PACCOCATH技術(shù)無(wú)組織細(xì)胞毒性,% 新生內(nèi)膜面積抑制百分比,μg紫杉醇 /mm² 球囊表面積,即使同一病變部位多個(gè)新普立TM疊加，也不會(huì)過(guò)度抑制新生

9、內(nèi)膜，無(wú)需擔(dān)心藥物過(guò)量,安全性佳：一次使用多個(gè)，無(wú)需擔(dān)心藥物過(guò)量,(Cremers B, Clin Res Cardiol 2009 online),普通球囊,新普立TMPACCOCATH基質(zhì)涂層藥物球囊,新普立TM比較普通球囊效果更佳,新普立TM比較普通球囊，可使藥物更均勻釋放，擴(kuò)大血管接觸面積，療效更佳,VS,Scheller et al, Circulation 2004;110:810. Speck et al, Rad

10、iology 2006;240:411,新普立TM比較藥物洗脫支架更具有治療優(yōu)勢(shì),純紫杉醇 Pure Paclitaxel,紫杉醇+親水間隔物 Paclitaxel + Hydrophilic Spacer,采用 Paccocath?技術(shù) 未采用Paccocath?技術(shù),,強(qiáng)（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較小的血管接觸面低生物利用度,平衡的（紫杉醇-球囊）表面黏附力和較大的血管接觸面高生

11、物利用度,,,,新普立TM PACCOCATH ® 專利涂層技術(shù)更高生物利用度,14,VS.,快速起效：30秒接觸即可抑制細(xì)胞增生長(zhǎng)效抑制：?jiǎn)未吾尫?周內(nèi)均可抑制血管內(nèi)膜增生安全性佳：無(wú)細(xì)胞毒性且濃度恒定，無(wú)需擔(dān)心藥物過(guò)量更多獲益：降低再狹窄和血栓風(fēng)險(xiǎn)，減少再次介入治療減少藥物副作用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)性能佳、操作簡(jiǎn)便、手術(shù)時(shí)間短，避免多層支架置入帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),新普立TM獨(dú)有PACCOCATH專利涂層技術(shù),15,新普立TM治療

12、裸支架內(nèi)再狹窄BMS-ISR,16,Bruno Scheller et al. New England Journal of Medicine 2006,355:2113-2124.,PACCOCATH-ISR: 人類首個(gè)DCB治療ISR的臨床研究,17,新普立TM技術(shù)有效治療裸金屬支架內(nèi)再狹窄,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為2組，分接受PACCOCATH技術(shù)和裸球囊治療。研究終點(diǎn)：以

13、晚期管腔丟失為主要終點(diǎn)，以界定再狹窄率和主要心臟不良事件為次要終點(diǎn)。研究結(jié)果：證實(shí)了藥物球囊與裸球囊相比，可以顯著降低晚期管腔丟失。與對(duì)照組的0.76mm相比，新普立技術(shù)治療后支架內(nèi)晚期管腔丟失僅為0.09mm.節(jié)段內(nèi)為0.03mm，而對(duì)照組為0.74mm。,New England,DCB治療ISR的奠基性研究2006年發(fā)表于The New England Journal of Medicine,PACCOCATH® IS

14、R I新普立技術(shù)治療BMS-ISR，顯著降低晚期管腔丟失,Bruno Scheller et al. New England Journal of Medicine 2006,355:2113-2124.,晚期管腔丟失,mm,P=0.003,P=0.002,n=26,n=26,隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究，納入52例支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為2組，分別接受新普立技術(shù)和裸球囊治療。主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失次要終點(diǎn)：再狹窄率和主要心臟不

15、良事件。,18,2006 in New England Journal of Medicine（355:2113-2124）; Bruno Scheller et al.2008 in Clinical Research in Cardiology（97:733-781）; Bruno Scheller et al.2012 in JACC [VOL. 5, NO.3], Bruno Scheller et al,PACCOCATH

16、® ISR I & II 長(zhǎng)達(dá)5年的安全性隨訪結(jié)果,100%,80%,60%,40%,20%,0%,0,1,2,3,4,5,6,主要心臟不良事件,無(wú)死亡、MI、TLR及腦卒中事件率,涂層球囊,裸球囊,P＜0.001,年,風(fēng)險(xiǎn)人群裸球囊 54 31 30 27 26 25 22藥物球囊 54

17、 49 48 46 46 42 39,19,PACCOCATH® ISR I & II新普立技術(shù)顯著降低主要心臟不良事件和TLR,PEPCAD II： 治療BMS-ISR新普立效果優(yōu)于藥物支架,20,Martin Unverdorben et al. Circulation. 2009 Jun 16;119(

18、23):2986-94,,PEPCAD II：治療BMS-ISR新普立無(wú)事件率高于藥物支架,Martin Unverdorben et al. Circulation.2009.119:2986-2994.,風(fēng)險(xiǎn)人群新普立 70 70 67 65 64 63

19、 62藥物洗脫支架 60 58 56 53 47 47 46,21,22,PACCOCATH® ISR 和PEPCAD II研究結(jié)果改寫了2010年ESC指南,,鑒于以上兩個(gè)研究, 2010年ESC推薦使用藥物球囊治療裸支架再狹窄，并指出此建議僅適用于經(jīng)研究證實(shí)

20、具有確定療效/安全性的特定器械,ESC/EACTS Task Force on Myocardial Revascularization European Journal of Cardio-thoracic Surgery 38 (2010) S1 S52,23,新普立TM治療藥物支架內(nèi)再狹窄DES-ISR,24,ISAR-DESIRE 3：治療DES-ISR新普立TM療效與藥物支架相當(dāng)，安全性更佳,ISAR-DESIRE 3

21、對(duì)于藥物支架造成的再狹窄，新普立TM與藥物支架組療效相當(dāng)，但新普立TM安全性更佳,Byrne et al. www.thelancet.com Published online December 1, 2012,隨機(jī)、開放、三組平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入藥物洗脫支架置入后再狹窄至少50%的患者，分別接受新普立,PES或BA治療。主要終點(diǎn)：隨訪8個(gè)月時(shí)血管造影直徑狹窄百分比。,Harald Rittger et al. 2012 in J

22、ACC VOL. 59, NO. 15, 2012,PEPCAD DES：治療復(fù)雜DES-ISR新普立TM比裸球囊，更顯著降低晚期管腔丟失,主要終點(diǎn)-6個(gè)月時(shí)晚期管腔丟失,25,新普立,裸球囊,,,Harald Rittger et al. 2012 in JACC VOL. 59, NO. 15, 2012,*主要心臟不良事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血運(yùn)重建,12個(gè)月時(shí)臨床結(jié)果,26,PEPCAD DES：治

23、療復(fù)雜DES-ISR新普立TM比裸球囊，安全性更佳,36個(gè)月時(shí)臨床結(jié)果,27,ISAR-DESIRE 3 和PEPCAD DES研究結(jié)果進(jìn)一步改寫了2014年ESC指南,,鑒于上述多個(gè)關(guān)于新普立的研究結(jié)果, 2014年ESC指南推薦使用DCB治療BMS和DES支架內(nèi)再狹窄，且證據(jù)級(jí)別提升為IA,PEPCAD China ISR 研究紫杉醇涂層球囊（新普立TM）對(duì)比紫杉醇洗脫支架治療藥物支架再狹窄的一項(xiàng)前瞻性，多中心，隨機(jī)對(duì)照研究

24、12個(gè)月和24個(gè)月臨床結(jié)果,Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,納入220例藥物洗脫支架再狹窄患者分別接受紫杉醇涂層球囊（新普立TM）血管成形術(shù)或藥物支架植入術(shù)主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失次要終點(diǎn)： MACE,Run-Lin Gao, MDFor the PEPCAD China ISR InvestigatorsFu Wai

25、 Hospital, National Centre for Cardiovascular Diseases of China,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01622075,PEPCAD China ISR主要研究中心及入選例數(shù),Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn),Xu

26、B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,研究流程圖,9個(gè)月造影隨訪結(jié)果顯示：新普立TM有效性不低于藥物支架,mm,-0.10,-0.05,0,0.30,0.15,0.20,0.25,-0.15,Zone of non-inferiorityPre-specified margin = 0.22mm,,0.05,0.10,主要非劣效終點(diǎn)成立

27、,非劣效區(qū)間,差值 : -0.06 mm 雙邊95% 置信區(qū)間 : 0.10 mm,非劣效P 值0.0005,Upper one-sided 95% CI,Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,33,12到24個(gè)月臨床治療結(jié)果(ATS)顯示比較對(duì)照組，新普立TM可

28、顯著降低死亡率,Bo Xu， CHC2014,,34,24個(gè)月DES組5例患者死亡分析提示：使用新普立TM治療ISR更加安全,Bo Xu， CHC2014,結(jié) 論,此研究達(dá)到了非劣效研究設(shè)計(jì)結(jié)果, 證實(shí)了新普立的安全性和有效性新普立可以避免又一次植入支架, 是治療DES-ISR的更優(yōu)選擇,入選患者病變及類型分布,目前最大規(guī)模的藥物涂層球囊臨床應(yīng)用相關(guān)研究共納入來(lái)自全球八個(gè)國(guó)家的2095名患者包括支架內(nèi)再狹窄, 小血管,ACS,糖

29、尿病患者, STEMI等群體,新普立TM全球登記研究,SeQuent Please World Wide Registry（WWR）一項(xiàng)紫杉醇藥物涂層球囊的大規(guī)模注冊(cè)研究,Wohrle J, et al. Journal of the American College of Cardiologyt. 2012.,36,,所有患者結(jié)果(平均隨訪時(shí)間為 9.4個(gè)月),WWR: 真實(shí)世界證實(shí)新普立TM安全有效,MACE = 心源性死亡, 靶

30、血管心肌梗死, 缺血驅(qū)動(dòng)的 TLR,37,Wohrle J, et al. Journal of the American College of Cardiologyt. 2012.,,p <0.001,p <0.001,p = 0.002,p = 0.029,p = 0.566,WWR: 真實(shí)世界證實(shí)新普立TM安全有效,Wohrle J, et al. Journal of the American College of

31、Cardiologyt. 2012.,38,MACE = 心源性死亡, 靶血管心肌梗死, 缺血驅(qū)動(dòng)的 TLR,ISR結(jié)果(平均隨訪時(shí)間為 9.4個(gè)月),JACC Cardiovasc Int 2013; 6: 905-13. Comment on TCTMD.com August 14th 2013.,新普立對(duì)比DES治療支架內(nèi)再狹窄后的血栓情況,小 結(jié),自2009年第一款DCB(SeQuent Please)上市以來(lái)，DCB治療I

32、SR先后開展了一系列臨床研究；研究結(jié)果改寫了國(guó)際指南，DCB被ESC指南明確推薦為治療ISR優(yōu)選，包括BMS-ISR和DES-ISR；新普立TM是唯一擁有全球及中國(guó)臨床有效性、安全性數(shù)據(jù)的DCB，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，是DCB治療ISR的首選方案；,40,41,總體來(lái)說(shuō)，建議中達(dá)成共識(shí)的主要有以下方面： 使用“DCB only” 策略可以達(dá)成最佳的結(jié)果 必須使用傳統(tǒng)球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張（病變準(zhǔn)備） 在術(shù)中，如果要使用BMS，必須

33、確保避免“地理性缺失”,德國(guó)共識(shí)小組的建議 : DCB only,新普立藥物涂層球囊治療支架內(nèi)再狹窄的一般性建議,42,德國(guó)共識(shí)小組的建議更新(2013),確立的適應(yīng)證支架內(nèi)再狹窄小血管病變不宜植入支架的患者正在口服抗凝藥物或者口服抗凝藥物有高出血傾向風(fēng)險(xiǎn)的患者，例如 心房顫動(dòng)患者，置換人工心臟瓣膜的患者等有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，或HAS-BLED 分?jǐn)?shù)>3, 或有計(jì)劃需要縮短雙抗治療時(shí)間，或可能需要外科介入治療，或近期進(jìn)行

34、外科手術(shù)有出血功能異常或者可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，例如血友病，既往出血史，胃潰瘍，嚴(yán)重腎功能衰竭潛在的適應(yīng)證有血管內(nèi)皮功能障礙/血管痙攣性心絞痛的患者分支病變不宜植入支架的患者既往有亞急性支架內(nèi)血栓史的患者拒絕體內(nèi)植入異物的患者,藥物涂層球囊可以用于以下患者治療：,《藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈疾病：德國(guó)專家共識(shí)更新》Clin Res Cardiol 2013,43,可以接受的冠脈造影結(jié)果， 和沒有夾層或A,B類夾層 ，

35、 和TIMI血流III級(jí)， 和 殘余狹窄<=30%,夾層類型C-F 或TIMI30%,DCB球囊與血管參考直徑比率為0.8-1.0命名壓， >=30秒,病變準(zhǔn)備預(yù)擴(kuò)張傳統(tǒng)半順應(yīng)性球囊, 擴(kuò)張壓力>命名壓, 球囊/血管直徑比率 0.8-1.0或比血管小0.5mm特別是在支架擴(kuò)張不完全的情況下可以使用：非順應(yīng)性球囊，切割球囊，其它血管成像技術(shù)（IVUS, OCT），功能測(cè)試（FFR）,DE

36、S,藥物涂層球囊支架內(nèi)再狹窄治療流程（2013德國(guó)共識(shí)小組的更新建議）,使用“DCB only” 策略可以達(dá)成最佳的結(jié)果 必須使用傳統(tǒng)球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張（病變準(zhǔn)備）,新普立TM藥物涂層球囊治療ISR使用注意事項(xiàng),1、必須進(jìn)行充分預(yù)擴(kuò)張（球囊與血管參考直徑比率為0.8-1.0）， 依據(jù)預(yù)擴(kuò)張?zhí)幉∽兦闆r決定采用藥物球囊術(shù)式或其他術(shù)式（藥物支架， 裸支架， 可降解支架…）2、不要用手觸摸新普立TM 藥物球囊部位，不能用生理鹽水或其他液體浸泡

37、3、選擇新普立TM與血管參考直徑比率為0.8-1.0，要盡可能快的到達(dá)病變部位； 擴(kuò)張新普立TM時(shí)使用適中的壓力(通常為命名壓 7atm)，以避免夾層; 推薦新普立TM擴(kuò)張60s, 至少擴(kuò)張30s 以上4、避免支架與新普立TM之間的地理缺失，確保藥物球囊覆蓋預(yù)處理部位長(zhǎng)度并超出邊緣各2-3mm5、新普立TM治療ISR出現(xiàn)嚴(yán)重夾層后，需要裸支架補(bǔ)救性治療，并需要避免地理性缺失6、單純使用新普立TM藥物球囊術(shù)后雙抗治療為1