抗病毒藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

1、抗病毒藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用,上海長征醫(yī)院 周明行,歡迎訪問戰(zhàn)勝乙肝網(wǎng) http://www.hbver.com/,感謝制作人員本文由戰(zhàn)勝乙肝網(wǎng)搜集提供,一、 化 學(xué) 制 劑,適應(yīng)證： 預(yù)防感冒，在發(fā)病1～2天內(nèi)使用劑 量：成人每次100mg，1次/12h×5～7天 預(yù)防為成人每次100mg，1次/日禁忌證：孕婦和哺乳期婦女,金剛烷胺（Amantadine, Symmetr

2、el）,有抑制皰疹病毒DNA聚合酶的作用。適應(yīng)證：主要用于艾滋病患者細(xì)胞肥大性鼻炎 也可用于HSV、EBV、VZV等感染。劑 量：初始劑量60mg/kg，1次/8h ，維持量每日 90～120mg/kg。必須在1h 恒速滴入。以 后根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。副作用；可引起多系統(tǒng)不良反應(yīng)，宜慎用。,膦甲酸鈉 （Foscarnet

3、sodium）,二、核 苷 類 似 藥,為一種強(qiáng)的單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶抑制劑，阻礙病毒核酸合成。適應(yīng)證：用于腎綜合征出血熱和丙型肝炎治療劑 量：口服0.8～1.0/d，3～4次分服副作用：有致畸和引起溶血，可致心肌損害和引 起呼吸困難。,利巴韋林（病毒唑，Ribavirin, Virazole）,適應(yīng)證：抗皰疹病毒，VZV病毒；其單磷酸鹽 （Ara-MP）可抑制HBV。副作

4、用：消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝損害及骨髓 抑制等毒性反應(yīng)。注 意：不可靜脈推注，滴速應(yīng)慢，配制的液體 不可冷藏；不可與別嘌呤醇合用，以免 增加毒性反應(yīng)。,阿糖腺苷（Vidarabine）,人工合成的脫氧胸腺嘧啶，與病毒DNA聚合酶結(jié)合，終止DNA鏈的延伸，。對人的αDNAP影響小，不抑制人體細(xì)胞增殖。適應(yīng)證：主要用于HIV感染。

5、劑 量：成人每次200mg，1次/4h，不能中斷，貧血患者 降為每次100mg。副作用：骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)和肝損害注 意：不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保 泰 松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒 聯(lián)合應(yīng)用。,齊多夫定（Zidovudine；又名疊氮胸苷，AZT）,三磷酸化后具抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，可口服，生物利用度達(dá)

6、80%以上，對宿主細(xì)胞增殖作用和骨髓毒性小，易產(chǎn)生抗藥性，與AZT伍用可減少毒性反應(yīng)。適應(yīng)證：HIV感染劑 量：每次0.03mg/kg，6次/d；與AZT交替使用副作用：主要為末梢神經(jīng)炎（灼痛、刺痛），其他有皮疹、 發(fā)熱等,脫氧胞苷（2’,3’-dideoxycytidine, ddC）,口服吸收較好，生物利用度可達(dá)40%，其活性部分在細(xì)胞內(nèi)半減期>12h，可每日兩次給藥。如果先予A

7、ZT治療8周后再用ddI，可更有效地防止病情進(jìn)展，提高存活期適應(yīng)證：HIV感染劑 量：每日3.2～9.6mg/kg副作用：外周神經(jīng)痛、胰腺炎、頭痛、失眠、惡心、嘔 吐、發(fā)熱、皮疹等。,脫氧肌苷（2’,3’-dideoxyinosine, ddI）,人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細(xì)胞，可通過血腦屏障，對抗AZT的病毒仍敏感，對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。

8、適應(yīng)證：HIV感染劑 量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減 半。副作用：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎,斯大夫定（Stavudine, 3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine, D4T）,最初用于HIV感染，以后發(fā)現(xiàn)其對HBV DNAP有抑制作用，細(xì)胞毒性作用小，動物實(shí)驗(yàn)無致癌性。適應(yīng)證：HIV，近年主要用于HBV

9、感染。劑 量：每日一次，每次100mg口服，不能間斷副作用：較小，但可引起YMDD變異等，影響療 效。,拉米夫定（Lamivudine, 3TC）,人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對細(xì)胞的αDNAP也有輕度抑制作用。適應(yīng)證：HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對 HBV也有作用。劑 量：口服200mg，1次/4h或每日1g

10、，分次給予； 靜滴每次5mg/kg，緩慢滴注持續(xù)1h，1次/8h×7天副作用：一時(shí)性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭 痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合 用，以免增加毒性。,阿昔洛韋（Aciclovir，無環(huán)鳥苷，Zivirax）,能對抗所有皰疹病毒，尤其對CMV有強(qiáng)烈抑制作用。適應(yīng)證：艾滋病及其他免疫缺陷者的C

11、MV感染劑 量：每日10mg/kg，分2次靜脈滴注，療程2～3周， 為防止復(fù)發(fā)，每日5mg/kg，每周5天，持續(xù)給藥副作用：骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙， 靜脈炎和局部疼痛等。動物實(shí)驗(yàn)有致畸、致癌 和致突變。,更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）,為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋（P

12、enciclovir）,生物利用度達(dá)77%，有抑 制HBV DNAP的活性，但對細(xì)胞聚合酶的親和力小。適應(yīng)證：HBV感染，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。劑 量：對HBV感染每次500mg，3次/d口服×4個(gè)月；對皰 疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天副作用：乏力、惡心、頭痛、腹部不適等,泛昔洛韋（Famciclovir）,洛布卡韋 （Lobucavir）

13、 阿地福韋 （Adefovir） FIC 國外Ⅱ期臨床試驗(yàn)認(rèn)為上述藥抗病毒活性強(qiáng)，停藥后HBV DNA持續(xù)陰性率高。,正在研制的核苷類似物,生 物 制 劑 類,有α、β、γ三種類型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個(gè)（α）、166個(gè)（β）、143個(gè)（γ）。在同種細(xì)胞中具有廣泛抗病毒活性,干擾素（Interferon, IFN）,IFN作用于細(xì)胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干

14、擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復(fù)制。 用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素（Re-combinant Interferon, rIFN） 在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)，INFα次之，INFβ最弱。常用α干擾素。,干 擾 素,INFα（或αINF）有20余種亞型，如我國常用的α1b型（賽若金）、α2a型（因特芬、羅擾素）、α2b型（安福隆、安達(dá)芬、干擾能）、Hu

15、IFN（仙臺病毒誘導(dǎo)的，惠福仁），混合α亞型（干復(fù)津）等。Β和γ干擾素?zé)o亞型。 各亞型間抗病毒效果無明顯差別。 影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。,α干擾素,適應(yīng)證：各種病毒性感染（如HBV和HCV感染） 毛細(xì)胞白血病 慢性粒細(xì)胞性白血病 非何杰金淋巴瘤

16、 多發(fā)性骨髓瘤 其他腫瘤等,α干擾素,劑 量：每日300～1000萬u肌注，兩周后改為隔日一次 肌注或每周三次肌注，連用6個(gè)月～1年副作用：主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù) 有高熱、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)等。 停藥后一般可恢復(fù),α干擾素,人工合成的28個(gè)多肽，為胸

17、腺第Ⅴ組分的主要有效成份。通過對T細(xì)胞的免疫調(diào)控作用而清除病毒感染、增強(qiáng)免疫。適應(yīng)證；HBV、HCV感染，尤其用于重型肝炎搶救。 輔助治療免疫功能低下或免疫功能缺陷患者劑 量：每次1.6mg，每周2次肌注。副作用；人工合成純度達(dá)99.9%，因此不良反應(yīng)很小。,胸腺肽（Thymosin α1）,由基因重組技術(shù)制備的133個(gè)氨基酸多肽，又稱T細(xì)胞生長因子（TCGF），能誘導(dǎo)和增強(qiáng)殺傷細(xì)胞（N

18、K、T殺傷細(xì)胞）、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活力，以及抗體依賴的Tc殺傷力。還可誘導(dǎo)和增強(qiáng)LAK細(xì)胞活性治療惡性腫瘤。適應(yīng)證：各種腫瘤，局部注射治療癌性胸、腹水。 與INF合用，增強(qiáng)抗HBV和HCV效果。,白細(xì)胞介素2（Interleukin 2, IL-2）,劑 量：每次10萬～100萬u，每周2次肌注，療程1～3個(gè) 月或適當(dāng)延長。副反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體液潴留、氮

19、質(zhì)血癥、胃腸道反 應(yīng)及呼吸性堿中毒。 反應(yīng)輕重與劑量大小有關(guān)。,白細(xì)胞介素2,Nevirapine 和 Pyridinone 兩者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對AZT耐藥株有效；對HIV-2無作用，易產(chǎn)生耐藥性。,其 他 藥 物,非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,Ritonavir Indinavir Saquinavir

20、 三種藥物與HIV蛋白酶結(jié)合后，均可抑制HIV 復(fù)制?？诜锢枚炔桓?，易于血漿蛋白結(jié)合，影響抗病毒活性。,蛋白酶抑制劑,tat（HIV調(diào)節(jié)基因的產(chǎn)物）抑制劑，以阻斷病毒基因調(diào)節(jié)而抑制病毒的復(fù)制，且對AZT耐藥株有效。 正在臨床試驗(yàn)中。,基因調(diào)節(jié)抑制劑,以人工合成的寡核苷酸片段象“封條”一樣與病毒的調(diào)控基因或其他功能基因牢固地互補(bǔ)結(jié)合，從而阻斷病毒的基因復(fù)制表達(dá)。 由于其技術(shù)復(fù)