抗真菌、抗病毒藥

1、第四節(jié) 抗真菌藥,真核微生物：屬于真核生物類的微生物,酵母菌（單細胞真菌）霉菌（絲狀真菌）蕈菌（大型真菌）,真 菌 顯微藻類 原生動物,,是一類單細胞真菌的通稱，多數(shù)出芽繁殖少數(shù)裂殖或產(chǎn)子囊孢子，能發(fā)酵糖類產(chǎn)能，細胞壁含葡聚糖和甘露聚糖，含糖量高、喜酸性的水生環(huán)境生長。,一、酵母菌(Yeast),真菌的形態(tài)和結構,典型酵母菌（Saccaharomyces cerevisiae）,子細胞,出芽痕,１,２,,,

2、,2、酵母菌的形態(tài)和大小,3、酵母菌的形態(tài)構造,,,細胞壁,蛋白質(zhì),磷酸甘露聚糖,甘露聚糖,葡聚糖,細胞質(zhì)膜,,,,,,,,,,,,,,,磷脂,膜蛋白,酵母菌細胞膜,,,,,真核,核孔,酵母菌細胞核,核 膜,染色質(zhì),核 仁,核基質(zhì),4、酵母菌的繁殖方式和生活史,無性繁殖,有性繁殖,產(chǎn)子囊孢子(ascospore),酵母菌（Saccharomycres cervisiae）的芽殖過程,擲孢子(ballistospore)的形成和射

3、出過程,,酵母菌與人類,絨毛狀，網(wǎng)狀，或絮狀真菌通稱為霉菌。是俗名，意為發(fā)霉的真菌。,霉菌的形態(tài)和結構(Mould),,,2、菌絲(hypha,hyphae) 由孢子萌發(fā)而產(chǎn)生的,,環(huán)境中常能見到霉菌,3、菌落（colony） 菌絲頂端延長，旁側分支，相互交錯成團，形成菌絲體，稱為霉菌的菌落。,,4、霉菌的個體形態(tài)和結構,根霉（rhizopus）,毛霉(mucor),曲霉(aspergillus),青霉(p

4、enicillium),假根,匍匐枝,孢囊梗,孢子囊,囊 托,囊軸,根霉（rhizopus）,,,,,,,,,,毛霉(mucor),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,孢子,,,孢子梗,孢子囊,囊軸,曲霉的分生孢子穗掃描電鏡圖片,青 霉(penicillium),分子孢子梗,分生孢子,小梗,梗基,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,真菌的生長和培養(yǎng)特性,一、真菌的生長要求 真菌對營養(yǎng)的要求不高。糖、淀粉甚至纖維素均可坐其生長所需要的碳素來源。任何氨基酸和蛋白胨都可成為氮素來源，甚至還可以利用氨鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽和尿素進行生長。大多數(shù)真菌喜在酸性環(huán)境中生活，適宜PH3-6。絕大多數(shù)真菌的生長適宜溫度為22-28℃。真菌在生長過程中需要有充足的氧氣和較高的濕度。在干燥的環(huán)境中，真菌的孢子可轉入休眠狀態(tài)。,二、真菌的抵抗力,真菌的菌絲

6、和孢子對熱的抵抗力不強，加熱60-70℃1h時即可將它們殺滅。但真菌對低溫、干燥、日光、紫外線和常用的化學消毒劑均有較強的抵抗力。,真菌的致病性,真菌通過不同的形式引起動物的不同疾病,有些呈寄生性致病作用,有些呈條件性致病作用,有些則產(chǎn)生毒素使動物中毒.1 致病性真菌感染:主要是一些外源性真菌感染,可造成皮膚,皮下和全身性感染,目前對其致病機制還不完全了解.皮膚癬菌具嗜角質(zhì)性,在皮膚局部大量繁殖,引起局部的炎癥和病變.,2 條件致病真

7、菌感染: 一些內(nèi)源性真菌如念珠菌和曲霉菌等,致病性不強,只在機體免疫力降低或長期應用廣譜抗生素或放射治療后,發(fā)生機會感染;3 真菌變態(tài)反應性疾病:一部分真菌能引起變態(tài)反應陽性,但不致病.但曲霉和青霉等污染空氣時,引起接觸性皮炎等疾病;4 致腫瘤: 如黃曲霉毒素毒性很強,小劑量就有致癌作用.自然界中,除了黃曲霉外,黑曲霉和赤曲霉等也可以產(chǎn)生黃曲霉毒素.,5 真菌性中毒:飼料中的真菌,動物食用后可導致急性或慢性中毒.引起中毒的主要是產(chǎn)生

8、的毒素作用.黃曲霉的黃曲霉毒素和島青霉的島青霉素等可引起肝損害,桔青霉的桔青霉素可引起審小球損害,導致急性或慢性腎病等;6 真菌的免疫原性: 一般認為真菌感染 的康復主要靠細胞免疫,血清中抗真菌抗體滴度雖然很高，可用于血清學診斷,但不能抑制真菌的生長.,真菌病的防治1保持環(huán)境、用具飼料和墊料等的干燥,并進行有效的消毒是防止真菌感染的先決條件.保持動物體表清潔,防止皮膚外傷;2 霉變飼料盡可能廢棄;3 提高畜禽的抵抗力和免疫功能,

9、避免長期使用抗生素和射線照射;4 碘化物對孢子絲菌病和毛霉菌病有一定療效,硫酸銅對體外霉菌的生長有一定的抑制作用,目前,用于真菌病防治的有效藥物不多,且價格昂貴.,淺表層真菌感染 常見病 –表現(xiàn)在皮膚、粘膜、皮下組織由于居住環(huán)境較差、氣候潮濕，衛(wèi)生習慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生,深部臟器的真菌感染,發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴重 –抗生素的大量使用或濫用 􀁺菌群失調(diào) –

10、免疫抑制劑的大量應用 􀁺 皮質(zhì)激素 器官移植 –白血病、艾滋病等嚴重疾病摧毀免疫力,抗真菌藥：,分類-來源和化學結構1、抗生素類抗真菌 多烯類：兩性霉素B、制霉素 非多烯類：灰黃霉素2、唑類抗真菌藥 咪唑類：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑類：氟康唑、伊曲康唑 3、其他 特比萘芬、氟胞嘧啶 4、傳統(tǒng)抗真菌藥 消

11、毒防腐藥：水楊酸、苯甲酸、硫磺、十一烯酸 中藥：大蒜和土謹皮,1、抗生素類抗真菌 多烯類：兩性霉素B、制霉素 非多烯類：灰黃霉素,一、多烯類抗真菌藥,1、兩性霉素B抗菌作用及臨床應用 機制：與麥角固醇結合→膜通透性↑→死亡 低濃度抑菌，高濃度殺菌 和真菌麥角固醇親和力大于哺乳動物的膽固醇 對人體有毒性 對細菌不敏感(細菌細胞膜不含類固醇）,臨床應用：

12、深部真菌感染 首選 全身性念珠菌病 隱球菌病(隱球菌性腦膜炎) 預防艾滋病患者隱球菌病復發(fā) 皮膚粘膜真菌感染–局部用藥,唑類抗真菌藥物,近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥 于60年代末問世 –克霉唑和咪康唑大量的唑類藥物被開發(fā) –可以治療淺表性真菌感染 –還可口服治療全身性真菌感染,共同特點： 1.抗菌作用 機制：抑制細胞色素P450依賴性酶→麥角固醇合成↓→死亡 抗

13、菌譜：廣譜 淺部真菌 深部真菌 2.藥動學 口服、外用 3.不良反應 胃腸道反應 過敏反應 血液系統(tǒng),唑類抗真菌藥物,唑類抗真菌藥 咪唑類：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑類：氟康唑、伊曲康唑,硝酸益康唑,本品為廣譜抗真菌藥，藥用為外消旋體，左旋體與右旋體的活性相同。,硝酸益康唑用途,為咪唑類廣譜抗真菌藥。對皮膚癬菌、酵母菌等均有抑制和殺滅作用，毒性小，療效較好。 臨床主要用于念珠菌引起的陰道炎和

14、皮膚癬，如股癬、手足癬、體癬、花班癬等。,氟康唑,抗菌作用：比酮康唑強5-20倍 臨床應用：深部真菌感染 藥動學：口服吸收好，注射，t 1/2 30小時 入腦脊液 不良反應：較輕,第五節(jié) 抗病毒藥,病毒是能感染所有生物細胞的微小有機體利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行寄生和增殖， –病毒一旦進入宿主細胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細胞內(nèi)，被某種發(fā)病因子激活，就可以在動物或人體內(nèi)產(chǎn)生細胞毒性或引起各種疾病,（一）病毒(Viru

15、s) 病毒是能感染所有生物細胞的微小有機體，它利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行寄生和繁殖。,A、沒有細胞構造,僅是核酸和蛋白質(zhì)。B、形態(tài)極其微小,必須在電鏡下才能觀察。C、一種病毒只含一種核酸,DNA/RNA。D、無產(chǎn)酶系統(tǒng),無蛋白合成系統(tǒng)，在宿主活細胞 內(nèi)營專性寄生。E、抗生素不敏感,但對干擾素敏感。,病毒的一般特征,一、病毒的大小及形態(tài),（一）、病毒的大小病毒粒子：發(fā)育成熟的病毒個體統(tǒng)稱為病毒粒子病毒計量單位：納米（nm

16、,1nm=1/1000um),,1.磚形,2.彈狀,3.球形,4.蝌蚪形,5.桿形,二、病毒的結構、化學成分及其功能,（一）病毒的核心 單股或雙股的核酸：即DNA或RNA，其包含全部遺傳信息，主導病毒的生命活動。（二）病毒的外殼 病毒的外殼為衣殼：包圍在病毒核心外面的一層蛋白質(zhì)結構，由許多蛋白亞單位(殼粒)組成。保護核酸免受外界環(huán)境因素破壞，對宿主細胞有特別親和力，是病毒的特異性抗原。,（三）病毒的囊膜

17、 病毒在衣殼外面有雙層膜(蛋白質(zhì) 多糖 脂類)，主要來自于宿主細胞的細胞膜或核膜。有維護病毒顆粒結構，保護病毒核衣殼的作用。（四）病毒的化學組成 核酸 蛋白質(zhì) 多糖 脂類,三、理化因素對病毒的作用,（一）溫 度 保存病毒方法： 1.快速低溫冷凍 2.冷凍干燥（二）pH 值 大多數(shù)病毒在pH為6－8保存，pH為5.0以下和9.0以上，多數(shù)病毒會被滅活。,（三）輻射γ射線和

18、X射線以及非電離輻射紫外線，都對病毒呈現(xiàn)滅活作用（四）超聲波和光動力作用（五）脂溶劑乙醚、氯仿、丙酮對有囊膜病毒有滅活作用（六）甘油和抗生素,四 噬菌體,噬菌體是侵襲細菌、放線菌、真菌和螺旋體等的病毒。噬菌體的形態(tài)有蝌蚪形、微球形、纖線形等三種形態(tài)。噬菌體的化學成分主要是核酸和蛋白質(zhì)。噬菌體具有抗原性，能刺激機體產(chǎn)生中和抗體。噬菌體對理化因素的抵抗力較強，一般在70℃下30min仍不失去活性。耐低溫和冰凍,對紫外線和

19、X射線敏感.,（二） 病毒的增殖,一、病毒的增殖特點及方式隱蔽期增殖期 無囊膜病毒:抑制宿主細胞的增值，裂解釋放 有囊膜病毒：和宿主細胞共同增值，“出牙”釋放 腫瘤病毒：整合到宿主細胞基因組中，可傳到下一代二、增殖方式：自我復制,三、病毒增殖的一般過程（一）吸附期,吸附的機理：尾絲尖端與受體發(fā)生共價結合。,吸附的類型: 1 靜電吸附:可逆,非特異的.在pH7時,病毒與宿主細胞均帶負電荷,不易接

20、觸,但Ca2+和Mg2+等陽離子可降低負電荷,促進靜電吸附; 2 特異性吸附:病毒與易感細胞上的特異性受體相結合.,影響因素：噬菌體數(shù)量；陽離子；輔助因子；溫度。,（二）進入期,進入方式: 1 膜融合：病毒囊膜與宿主細胞膜融合,將其內(nèi)部組分釋放到細胞質(zhì)中,如新城疫病毒等副粘病毒; 2 胞吞作用：多數(shù)病毒按此方式侵入; 3 完整病毒穿過細胞膜的移位方式，如腺病毒.,（三） 脫殼期

21、大部分病毒在侵入時就已在宿主細胞表面完成；有的則在宿主細胞內(nèi)的溶酶體酶的作用下先部分脫殼，然后啟動病毒表達出脫殼酶,再完全脫殼。（四）生物合成 生物合成特點：基因表達有先有后（基因表達的順序為：早期表達；次早期表達；核酸復制；晚期表達）,最后:大腸桿菌死亡并破裂，釋放出里面的病毒，新一代病毒開始新的生命旅程,,（五）病毒的裝配與釋放1、一次性釋放：無囊膜病毒裂解宿主細胞的釋放。2、逐個釋放：有囊膜病毒以出芽方式，獲得核

22、膜或細胞膜，形成囊膜及刺突。,四.干擾現(xiàn)象和干擾素（一）干擾現(xiàn)象 當兩種病毒感染同一細胞，甲種病毒能抑制乙病毒的增殖。 本質(zhì):1 由干擾素引起; 2 均需膜上的同一受體; 3 復制時,需動用細胞的同種功能.,,（二）干擾素的生物學特性 干擾素是由干擾素誘導劑作用于活細胞后，由細胞產(chǎn)生的一種低分子糖蛋白，能抑制多種病毒的生長和繁殖。 干擾素誘導劑:不論天然還是合成,凡是能誘導細胞產(chǎn)生干擾素的物質(zhì).

23、,1 干擾素的生物學活性 (1) 抑制病毒復制；抗病毒作用無特異性，是廣譜抗病毒物質(zhì),，但其保護作用具有種屬特異性. (2) 抑制癌細胞分裂; (3) 活化單核巨噬細胞。 2 作用機制 本身對病毒無滅活作用,主要作用于正常細胞使其產(chǎn)生一種抗病毒蛋白,這種蛋白可干擾病毒mRNA的翻譯,從而抑制了新病毒的合成.3 應用,（二） 理想的抗病毒藥物,－有效地干擾病毒的復制 不影響正常細胞代謝

24、 －許多抗病毒藥物在達到治療劑量時 對人體亦產(chǎn)生毒性,（三） 研究抗病毒藥物的困難,－因為病毒沒有自己的代謝系統(tǒng) 必須依靠宿主細胞進行復制 －某些病毒又極易變異,（四）分類,1 按根據(jù)其作用的部位分為2 按化學結構分類,病毒的感染過程,病毒,,穿入細胞,脫被膜,核酸進入宿主細胞,,宿主酶,復制,病毒蛋白,,整合,病毒顆粒,,釋放胞外,,,,蛋白酶,逆轉錄酶,整合酶,,,,藥物分類,三環(huán)胺類核苷類*（非開

25、環(huán)、開環(huán)類）其他類,利巴韋林,由三氮唑與呋喃型核糖形成的核苷。本品在常溫下穩(wěn)定，能溶于水。與氫氧化鈉共熱煮沸，即產(chǎn)生氨氣。與硅鎢酸試液作用，產(chǎn)生白色沉淀,作用機制,在體內(nèi)磷酸化后，能抑制病毒的RNA聚合酶和mRNA。,利巴韋林臨床應用,為廣譜抗病毒藥物，對多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用。 適用于病毒性肺炎等。近年用于治療甲肝和乙肝取得了一定療效。國外已批準作為艾滋病預防藥。 本品毒性較低，幾無全身毒性，不良反應較少。,

26、阿昔洛韋,本品為非糖甙開環(huán)的核苷類抗病毒藥，又稱無環(huán)鳥苷。其鈉鹽溶于水，可供注射，,鳥嘌呤,,作用機制,在細胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉化為單磷酸酯，再由正常細胞的鳥苷磷酸激酶進一步轉化成二磷酸酯及三磷酸酯。三磷酸酯通過抑制病毒的DNA聚合酶或整合到DNA鍵中，導致至死合成。,阿昔洛韋臨床應用,本品為一種高效、低毒、選擇性強的廣譜抗皰疹病毒藥物，為抗皰疹首選藥。臨床用于治療全身帶狀皰疹及病毒性乙型肝炎等。 本品也是對巨細胞病毒抑制