抗病毒藥物的副作用及其處理

1、抗病毒藥物的副作用及其處理,吉林市船營區(qū)關愛醫(yī)院 臧立權(quán),主要內(nèi)容,近期的副作用脂肪營養(yǎng)綜合癥核苷類藥物的線粒體毒性,副作用監(jiān)測指標——實驗室指標,血常規(guī)肝功能腎功能血淀粉酶血脂血糖血乳酸水平,副作用監(jiān)測指標——臨床指標,消化道癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：周圍的和中樞的皮疹骨質(zhì)疏松∕骨密度下降體型改變,胃腸道副反應,幾乎所有的抗病毒藥物——核苷類藥物物，非核苷類藥物，特別是蛋白酶抑制劑，

2、尤為普遍，尤其在治療早期。腹部不適，厭食，腹瀉，惡心嘔吐。還可發(fā)生燒心，腹痛，腹脹，便秘。影響日常的生活外，還遭成脫水、營養(yǎng)不良、隨后體重下降，以及血藥濃度降低，出現(xiàn)耐藥毒株的危險。通常在治療4到6周后緩解。,胃腸道副反應應對,與餐同服、對癥藥物應用、惡心持續(xù)兩個月以上，應該考慮治療方案。燕麥麩片治療蛋白酶抑制劑相關腹瀉有效而且廉價。鈣可緩解蛋白酶抑制劑相關腹瀉。,肝毒性,NNRTTs經(jīng)常在治療的前12周內(nèi)導致超敏反應。核苷

3、類似物導致肝脂肪變性，通常出現(xiàn)在治療6個月以上。PT類藥物在治療過程的任何階段都可發(fā)生肝毒性——伴慢性病毒性肝炎患者尤其危險。,抗病毒治療后出現(xiàn)的異常,抗病毒治療后出現(xiàn)肝毒性的處理原則,抗病毒治療過程中肝臟毒性原因,一是HBV的清除，3TC抗病毒治療的成功反應，肝臟損傷得到改善；二是在治療過程中HBV復制活躍，出現(xiàn)耐藥，肝臟疾病進展；三是藥物的肝臟毒性，可以加速肝臟的疾病進展；四是其他原因，如合并其他肝炎病毒，代謝失調(diào)，乳酸中毒

4、等。,耐藥的發(fā)生,混合感染應用含有3TC的方案時，HBV出現(xiàn)耐藥的平均治療17個月，在治療兩年時，50%的患者出現(xiàn)耐藥，其耐藥位點主要是M550V,M550I,而且耐藥發(fā)生后HBV變異株的復制水平緩慢增加，有時可以達到治療前的水平。而且在不包含3TC的方案里，盡管也使用其他的核苷類藥物，但是沒有發(fā)現(xiàn)對HBV的耐藥情況。一旦發(fā)生耐藥主要表現(xiàn)為HBVDNA的水平升高和中等程度的轉(zhuǎn)氨酶升高。,耐藥的處理,目前能夠用于治療耐3TC的抗HBV的

5、有阿的福韋（ADV),恩替卡韋（ETC),TDF。AND已經(jīng)用于治療3TC耐藥的HIV∕HBV的混合感染，ADV10mg∕天3TC150mg一天兩次，對HBV起到了很好的抑制作用，對HIV的病毒載量和CD4細胞的變化無顯著的影響，ETC1mg∕天，與含有3TC的HAART合用同樣也起到了抗HBV的作用，與其他的HAART藥物無相互作用。TDF無論是對HBV的野毒株，還是耐藥株均有很強的活性，而且該藥物已經(jīng)批準治療HIV。在小規(guī)模的HIV

6、∕HBV的混合感染研究中已經(jīng)顯示出了對HIV∕HBV的活性。但是更進一步的研究仍在進行中。,使用NVP注意事項,基線CD4+T淋巴細胞≥400mm3的男性，基線CD4+T淋巴細胞計數(shù)≥250mm3的女性，NVP會增加肝毒性的危險，并通常會出現(xiàn)在開始治療后16周以內(nèi)，因此對上訴兩者患者應避免使用。女性患者如果即將使用NVP，建議推遲到CD4+T淋巴細胞下降至＜250／mm3再開始治療。對用利福平治療的艾滋病合并結(jié)核病患者應避免同時使用N

7、VP。對過去6個月使用過單劑量NVP進行母嬰阻斷的婦女，開始新的抗病毒治療是應避免使用NVP。,NVP,不良反應：主要的毒副作用的皮疹，發(fā)生率約為17%，有的甚至報告發(fā)生率為34%，嚴重的皮疹發(fā)生率為7%，通常為伴有或不伴有瘙癢的斑丘疹，位于軀干，面部和四肢。多數(shù)在服藥后的第一個月發(fā)生，嚴重者需停藥，有的甚至需要住院治療。停藥的指征是嚴重的皮疹，皮疹伴有發(fā)熱，水泡，結(jié)膜炎，水腫，關節(jié)痛。其他的副作用包括發(fā)燒，惡心，頭痛。,NVP,為肝

8、炎，輕重不一。當肝功能中度到重度損傷時，應停止用藥，肝功能恢復正常時，可重新用藥。但是如果再次發(fā)生肝炎，永不得再次使用。,EFV注意事項,由于有致畸的危險，EFV在妊娠的前3個月是禁忌，但在妊娠中晚期（13周以后）可以應用。所有用EFV抗病毒治療的婦女，必須接受妊娠試驗檢測和服用EFV對妊娠潛在危險的咨詢，必須采取適當?shù)谋茉写胧?腎臟問題,替諾福韋：血清肌酐上升，近端腎小管酸中毒，血糖正常尿糖陽性，低磷血癥，血尿酸降低，低血鉀，全氨

9、基酸尿和蛋白尿，發(fā)生在治療數(shù)月后，通常停藥后腎功能恢復正常。茚地那韋阿扎那韋,多發(fā)性外周神經(jīng)病,遠端對稱分布的感覺運動障礙，治療數(shù)月后逐漸出現(xiàn)。其他危險因素有：維生素B12缺乏，酗酒，糖尿病，營養(yǎng)不良，或者應用其他神經(jīng)毒性藥物。,,對于嚴重的3到4級的外周神經(jīng)炎要停用引起神經(jīng)炎的藥物，并給予大量的維生素B12或神經(jīng)生長激素，有條件的可請神經(jīng)科醫(yī)生會診，協(xié)助診治。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,頭暈，失眠，夢魘：甚至可出現(xiàn)情緒波動，抑郁，人格解

10、體，妄想，思維混亂和自殺傾向?；颊邥掷m(xù)回憶夢境及晨起后不振。治療開始最初幾天或幾周出現(xiàn)。如果持續(xù)出現(xiàn)兩到四周。EFV劑量調(diào)整晚上400mg，早上200mg，這樣50%的患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不適反應減少，如分次服藥后甚至超過6周仍有癥狀，應換掉依非韋倫。勞拉西泮可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應，氟哌啶醇可用于恐慌發(fā)作和夢魘，以上兩種藥物都禁用于重癥患者。,血液系統(tǒng)改變,HIV感染本身可導致血細胞減少?？共《舅幬铮ㄌ貏e是齊多夫定）引起骨髓

11、抑制，出現(xiàn)在治療的前3個月。白細胞減少也可發(fā)生于應用茚地那韋，阿巴卡韋和替諾福韋患者。,AZT使用注意事項,AZT僅用于血紅蛋白（Hb）高于90g／L的患者；對貧血患者（Hb）≤90g／L,或者基線時中性粒細胞低于0.75×109/L時，可以選擇d4t代替，待上訴狀況轉(zhuǎn)好后，應盡快換成AZT。,骨髓抑制的處理,在前3個月要密切監(jiān)測病人血象的變化，對于出現(xiàn)嚴重貧血（血紅蛋白＜75g／L，或比基礎值減少25%以上），粒細胞細胞減

12、少（粒細胞細胞計數(shù)＜0.75×109／L，或比基礎值減少50%以上）的病人，要考慮停藥。待血象恢復考慮重復使用。如若再出項血象變化需永久停藥。情況嚴重的病例：要給病人輸血，注射促紅素，補充葉酸鐵劑，注射集落細胞刺激因子。,出血事件增加,伴有血友病A或B的HIV患者應用蛋白酶抑制劑治療后數(shù)周，其關節(jié)內(nèi)和軟組織自發(fā)出血情況增加。,過敏反應,所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及核苷類似物，阿巴卡韋和蛋白酶抑制劑，安潑那韋，阿扎那韋，替拉那

13、偉和darunavir都可發(fā)生。不推薦同時使用阿巴卡韋和NNRTIS,乳酸酸中毒,大約15—35%應用核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）患者會出現(xiàn)無癥狀的高乳酸血癥。應用司他夫定和去羥肌苷治療發(fā)生乳酸酸中毒最為常見。齊多夫定，阿巴卡韋和拉米夫定治療次之。危險因素有肥胖，女性，妊娠聯(lián)用利巴韋林或羥基脲，肌酐清除率降低，以及低CD4+T細胞。,乳酸酸中毒,臨床癥狀有疲乏，惡心和嘔吐，腹痛，體重下降，腹瀉，這些癥狀并不特意，可能進展迅速

14、，更多是逐漸進展。血乳酸水平上升，伴或不伴代謝性酸中毒。乳酸水平在3至5mmol／L之間，推薦警惕地等待并規(guī)律檢測；乳酸水平大于5mmol／L，應立即停用NRTI治療并開始支持治療。乳酸水平大于10mmol／L，患者死亡率接近80%。,乳酸酸中毒,自NRTIs啟用到線粒體毒性發(fā)生平均時間為8個月。A型由于缺氧引起，見于敗血癥，心源性休克，嚴重貧血等。B型見于長期服用二甲雙胍的糖尿病患者，肝臟損傷，酒精中毒，核苷類似物應用和惡性腫瘤

15、患者等。艾滋病患者等NRTIs所致乳酸酸中毒屬于B型。,無血管性壞死,發(fā)生率接近0.4%無血管性壞死的危險因素包括酗酒，高脂血癥，類固醇治療，血液高凝狀態(tài)，血紅蛋白病，創(chuàng)傷，吸煙過多及慢性胰腺炎。最常見的壞死部位是股骨頭，肱骨頭次之，最初主訴為負重時受累關節(jié)疼痛，隨時間推移癥狀進行性加重，開始時可無癥狀，但隨后可出現(xiàn)嚴重的骨痛和活動減少。股骨頭壞死引起臀部和腹股溝疼痛，可放射至膝蓋。,無血管性壞死,如果首次出現(xiàn)臀部疼痛都應密切檢。甚

16、至中密度骨或關節(jié)疼痛的患者也應早進行MRI檢查，因此比常規(guī)X線檢查敏感得多。早起診斷和治療可緩解患者疼痛，避免造成活動障礙和外科手術(shù)。,骨量減少／骨質(zhì)疏松,骨密度降低，介于-1到-2.5標準差（SD）值示骨量減少，-2.5SD以上者是骨質(zhì)疏松骨量減少和骨質(zhì)疏松常常沒有癥狀，骨質(zhì)疏松主要發(fā)生于椎骨，手臂和髖部次之。,脂肪營養(yǎng)不良綜合癥,代謝并發(fā)癥和脂肪重新分布代謝異常是進展為心血管疾病重要的潛在危險最顯著的臨床體征是面部（眶周和顳部

17、），四肢，臀部的皮下脂肪消失。研究證明治療的前幾個月四肢脂肪先增加，隨后數(shù)年進行性減少，伴隨外周脂肪消失有內(nèi)臟脂肪積聚，內(nèi)臟肥胖是脂肪異常分布的特有現(xiàn)象,脂肪營養(yǎng)不良綜合癥,橫斷面研究，脂肪營養(yǎng)不良綜合癥的患病率估計在30%到50%之間。常見于聯(lián)用核苷類似物和蛋白酶抑制劑治療的患者，核苷類似物中與脂肪萎縮關系最為密切的是齊多夫定和司他夫定。,脂肪營養(yǎng)不良綜合癥,代謝的變化包括外周和肝臟的胰島素抵抗，糖耐量受損，2型糖尿病，高甘油三脂

18、血癥，高膽固醇血癥，游離脂肪酸（FFA）升高，以及高密度蛋白降低。胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良的患病率為20—50%。,脂肪營養(yǎng)不良綜合癥,改變生活方式：飲食控制；聯(lián)合降脂藥物；規(guī)律運動；戒煙。特殊治療：換藥研究血脂雖然沒有正常，但是已經(jīng)證實很多患者血脂（總膽固醇，LDL膽固醇及甘油三酯）和／或胰島素抵抗得到確實的改善。停用蛋白酶抑制劑不能改善脂肪萎縮，但停用胸腺嘧啶核苷類似物司他夫定或齊多夫定通常出現(xiàn)緩慢的恢復（經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年）。

19、,高脂血癥的治療,在HAART過程中可以小心使用阿伐他?。⊿ortis.），氟伐他?。≒ravasin.），但是洛伐他丁（Mevinacor.）和辛伐他?。╖ocor.）因他們對Pis可能有相互作用，故應避免使用。纖維酸類似物例如吉非貝齊或非諾貝特對降低甘油三酯特別有效，在嚴重高甘油三酯血癥患者（1000mg／dl）應考慮應用。,脂肪分布異常的治療,二甲雙呱作為治療脂肪營養(yǎng)不良綜合癥的藥物已被評估。可能減少腹內(nèi)脂肪，肌酐大于1.5mg