抗病毒藥新

1、病毒&抗病毒藥,“溫故而知新”,病毒,要了解抗病毒藥，先來了解病毒：定義：一類個(gè)體微小，結(jié)構(gòu)簡單，只含單一核酸（DNA/RNA），必須在活細(xì)胞內(nèi)寄生并以復(fù)制方式增殖的非細(xì)胞型微生物。,ICTV分類法：,國際病毒分類委員會（International Committee on Taxonomy of Viruses, 簡稱ICTV）分類的主要依據(jù)是病毒顆粒的特性、抗原特性與生物特性。分類結(jié)構(gòu)如下：目 (-virales)&

2、#160;科 (-viridae) 亞科 (-virinae) 屬 (-virus) 種 (-virus),巴爾的摩分類法,生物學(xué)家戴維·巴爾的摩1970年提出一類 雙鏈DNA病毒（如腺病毒、皰疹病毒-包括EB病毒與巨細(xì)胞病毒、痘病毒） 二類 單鏈DNA病毒（如小DNA病毒）  三類 雙鏈RNA病毒（如呼腸孤病毒） 四類 ( +)單鏈RNA病毒（如

3、微小核糖核酸病毒-包括 HAV、披蓋病毒） 五類 (?)單鏈RNA病毒（如正黏液病毒、副粘病毒-包括麻疹病毒與呼吸道合胞病毒、炮彈病毒） 六類 單鏈RNA反轉(zhuǎn)錄病毒（如反轉(zhuǎn)錄病毒-包括HIV ） 七類 雙鏈DNA反轉(zhuǎn)錄病毒（如乙肝病毒）,巴爾的摩分類法是基于病毒mRNA的合成方式,如圖,舉一個(gè) 病毒分類的 例子,水痘病毒，即帶狀皰疹病毒，屬于Herpesviral

4、es目，皰疹病毒科，甲型皰疹病毒亞科，水皰病毒屬；同時(shí)，帶狀皰疹病毒是巴爾的摩分類法中的第一類，因?yàn)樗请p鏈DNA病毒，且不含有反轉(zhuǎn)錄酶。,病毒的 復(fù)制,指病毒粒入侵宿主細(xì)胞到最后細(xì)胞釋放子代毒粒的全過程包括吸附、進(jìn)入與脫殼、病毒早期基因表達(dá)、核酸復(fù)制、晚期基因表達(dá)、裝配和釋放等步驟。各步的細(xì)節(jié)因病毒而異。,病毒的滅活,物理1）溫度。耐冷不耐熱，55-60℃下幾至十幾分鐘滅活，100℃幾秒鐘滅活。2）pH。pH 6-8的范圍

5、內(nèi)比較穩(wěn)定。3）輻射。Υ射線和X射線、紫外線能使病毒滅活?；瘜W(xué)1）脂溶劑（如乙醚、氯仿、丙酮、陰離子去垢劑），對包膜病毒敏感。借此可以鑒別病毒有無包膜。2）氧化劑、鹵素、醇類敏感滅。（如：H2O2、漂白粉、高錳酸鉀、次氯酸鹽、酒精、甲醇）。3）抗生素不敏感。有些中藥如板藍(lán)根、大青葉、柴胡、大黃、貫仲等對某些病毒有抑制作用。,抗病毒藥,常見藥物,干擾素 碘苷 三氟胸苷 阿糖腺苷 三氮唑核苷 無環(huán)鳥苷 丙氧尿苷 疊氮

6、胸苷 雙脫氧肌苷 金剛烷胺 金剛乙胺 嗎啉胍 酞丁胺 膦甲酸 異丙肌苷,抗病毒機(jī)制--總論（一）,1、與病毒競爭細(xì)胞表面的受體，阻止病毒的吸附，如抗體、肝素或帶陰電荷的多糖。2、干擾病毒脫殼藥物：金剛烷胺（主要是作用于病毒囊膜上的M2蛋白，該蛋白具有離子通道活性） 3、抑制病毒核酸合成藥物：采用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的藥物比如，阿昔洛韋、碘苷還有非核苷類的利巴韋林，以及逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，齊多夫定、奈韋拉平。,,抗病毒機(jī)制--總

7、論（二）,4、抑制病毒蛋白質(zhì)合成：干擾素5、干擾蛋白質(zhì)合成后修飾的藥物：沙奎那韋、利托那韋 6、干擾病毒組裝藥物：干擾素、金剛烷胺(影響血凝素） 7、抑制病毒釋放藥物：神經(jīng)酰胺酶（NA)抑制劑，最有代表性的就是達(dá)菲，即奧塞米韋（奧司他韋）,藥物分類,核苷類 齊多夫定、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱 、阿昔洛韋 、更昔洛韋 、噴昔洛韋 、泛昔洛韋 、阿德福韋酯 非核苷類 奈韋拉平 、依發(fā)韋侖 、蛋白酶抑制劑 沙奎那韋

8、 、茚地那韋 、奈非那韋 其他類型 利巴韋林 、鹽酸金剛烷胺 、鹽酸金剛乙胺 、磷酸奧司他韋,核苷類,此類特點(diǎn)：抑制病毒復(fù)制此類藥物共有的作用機(jī)制：需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸酯的形式而發(fā)揮作用。,核苷類之開環(huán)核苷類如：阿昔洛韋、更昔洛韋,阿昔洛韋（Aciclovir）：第一個(gè)上市的開環(huán)核苷類抗病毒藥物，系廣譜抗病毒藥物，現(xiàn)已作為抗皰疹病毒的首選藥物。 作用機(jī)制獨(dú)特，只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶磷酸（在未感染的細(xì)胞中不被細(xì)胞

9、胸苷激酶磷酸化）。 被廣泛用于治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎及病毒性乙性肝炎。使用不當(dāng)時(shí)，可引起急性腎功能衰竭。,更昔洛韋（Ganciclovir）,側(cè)鏈比阿昔洛韋多一個(gè)羥甲基。治療巨細(xì)胞病毒（作用比阿昔洛韋強(qiáng)）及耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒。 還用于預(yù)防及治療免疫功能缺陷患者的巨細(xì)胞病毒感染。毒性比較大，最常見的是白細(xì)胞及血小板減少。,核苷類之非開環(huán)核苷類 如：齊多夫定、拉米夫定,齊多夫定（Zidov

10、udine）為胸苷的類似物，在其脫氧核糖部分的3位上以疊氮基取代，它可以對能引起艾滋病的HIV和T細(xì)胞白血病的RNA腫瘤病毒有抑制作用，為抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。,拉米夫定（Lamivudine）,口服吸收良好 對逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力大于人DNA聚合酶的親和力，因而具有選擇性作用。抗病毒作用強(qiáng)而持久，且能提高機(jī)體免疫功能，還具有抗乙型肝炎病毒作用。臨床上可單用或與齊多夫定合用治療病情惡化的晚期HIV感染患者。,非核苷類如：奈韋拉平、依發(fā)

11、韋侖,作用機(jī)制與齊多夫定等核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不同：（不需要磷酸化活化，直接與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性部位的P酯疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復(fù)制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不抑制細(xì)胞DNA聚合酶）因而毒性小，但同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性。臨床上通常不單獨(dú)使用，和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。,蛋白酶抑制劑如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋,治療艾滋病的另一類藥物。有兩種HIV蛋白產(chǎn)物是裂解成熟蛋白的前體，裂解過程

12、受HIV蛋白酶的催化，所釋放出的蛋白質(zhì)對病毒的復(fù)制起決定性作用，這些蛋白質(zhì)包括蛋白酶本身及逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和結(jié)構(gòu)蛋白。其中蛋白酶系門冬氨酸蛋白酶（AsparticProteinase），其特點(diǎn)之一是能水解斷裂苯丙氨酸-脯氨酸和酪氨酸-脯氨酸的肽鍵。而哺乳類動物的蛋白酶難以水解它們。,其他類抗病毒藥,干擾素,是脊椎動物細(xì)胞在病毒感染受其他刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。有提高抗病毒感染和抗增殖效應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)等多種作用。用于多

13、種病毒性感染治療或輔助治療。如流感、皰疹病毒、疣、水痘、病毒性角膜炎、肝炎、以及組織細(xì)胞增生癥X、非何杰金氏淋巴瘤等惡性腫瘤。兒童用法：肌注 10萬U/kg/次 qd 各系統(tǒng)病毒感染 霧化 20萬U/kg/次 bid　呼吸道病毒感染及手足口病　療程一般3-5天，較重7-10天。,利巴韋林（三氮唑核苷）,作用機(jī)理尚未完全明確。藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制

14、肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成，使病毒的復(fù)制和傳播受抑。本藥并不改變病毒的吸附、侵入和脫殼過程，也不誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。對呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用和中和抗體作用。,利巴韋林（三氮唑核苷）,口服0.4--1.0g/d，分3--4次服用；肌內(nèi)和靜脈滴注：10-15mg/kg/d，分2次使用；滴鼻：用于防止流感，0.5%溶液，每小時(shí)1次。滴眼：治療

15、皰疹感染，0.1%濃度，1日數(shù)次。副作用：（溶血性）貧血、血膽紅素升高、胃腸道反應(yīng)等。停藥后可恢復(fù)。,嗎啉呱（病毒靈）,廣譜抗病毒藥。抑制RNA聚合酶，阻止病毒蛋白合成。對多種病毒（流感、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒）有抑制作用，但療效不確切，現(xiàn)已少用。用法：成人0.2～0.4g，tid； 小兒10～20mg/kg/日。副作用：口干、出汗、惡心、食欲不振、低血糖、干擾顏色視覺等。,金剛烷胺,抑制

16、流感病毒甲型，對乙型無效。作用機(jī)理為改變寄主細(xì)胞膜的表面電荷，影響病毒與感染細(xì)胞的融合，阻斷細(xì)胞內(nèi)病毒脫殼和核酸釋放。用于預(yù)防和治療甲型流感病毒引起的上呼吸道感染?？梢痤^痛等神經(jīng)系統(tǒng)副作用。,阿糖腺苷（一）,廣譜抗DNA病毒藥物。腺嘌呤核苷類似物，（作用機(jī)理：在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷激酶作用，使其磷酸化生成單磷酸鹽、二磷酸鹽、三磷酸鹽，其三磷酸鹽阿糖腺苷為活性物質(zhì)，競爭性地與病毒DNA多聚酶結(jié)合，抑制其活性，也抑制核苷酸還原酶和脫氧核苷

17、酸轉(zhuǎn)移酶，從而抑制病毒 DNA合成。）,阿糖腺苷（二）,對皰疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型，帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒和EB病毒，單純皰疹病毒腦炎都有抑制作用?？晒┘∪夂挽o脈注射（水溶性不高，需與葡萄糖注射液同時(shí)靜脈點(diǎn)滴）。外用眼膏可治療皰疹性角膜炎，靜滴治療致死性皰疹腦炎。不良反應(yīng)：大劑量---胃腸道及輕度骨髓抑制，停藥后恢復(fù)。腎功能不全或腎切除、腎移植病人，Ara-A排泄慢，易于積蓄中毒，慎用。,阿糖胞苷,干擾DNA合成。適用于重癥水痘、帶

18、狀皰疹、嚴(yán)重的皰疹性口腔炎、巨細(xì)胞包涵體病等。用法：成人1～2mg/次/日，加入5%葡萄糖液中緩慢靜滴，5次為一療程。副作用：惡心、嘔吐、食欲減退及骨髓抑制等。,左旋咪唑,免疫增強(qiáng)劑?？纱碳ね淌杉?xì)胞吞噬功能，促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性等。其對免疫功能低下的機(jī)體具有較好免疫增強(qiáng)作用，對正常機(jī)體作用不明顯。常用于帶狀皰疹、單純皰疹、尋常疣、傳染性軟疣、SLE等。用法：成人口服，每天150mg/次，每周或每兩周連

19、服三天。小兒2.5mg/kg/天。副作用：頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振等。,轉(zhuǎn)移因子,屬于過繼免疫療法。從健康人白細(xì)胞中提取制得的一種多核苷酸和多肽小分子物質(zhì)，為細(xì)胞免疫促進(jìn)劑。獲得共體樣的特異和非特異的細(xì)胞免疫功能，并能促進(jìn)釋放干擾素。 臨床用于免疫缺陷的病人，如細(xì)菌性或霉菌性感染、病毒性帶狀皰疹、乙肝、麻疹、流行性腮腺炎。對惡性腫瘤可作為輔助治療劑。 用法：1～2支/周，注射于淋巴回流較豐富的部位，如上臂內(nèi)側(cè)皮下或肌注。

20、副作用：全身不適、眩暈和皮膚瘙癢等。,磷酸奧司他韋（Oseltamivir Phosphate）,代表藥：羅氏公司的“達(dá)菲”特異性抑制神經(jīng)氨酸酶→→抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞→→抑制流感病毒。 為口服制劑。預(yù)防和治療A型和B型流感病毒。成人用量　每次1粒，每日2次，共5天，在甲流初期使用。達(dá)菲對兒童、小兒用量還不確定，安全性和療效研究的數(shù)據(jù)尚未完全建立。,婦女用藥,大多數(shù)抗病毒藥可能產(chǎn)生對胚胎及胎兒的毒性作用或畸形作用，有時(shí)