肺癌分子靶向藥物治療病例分享

1、肺癌靶向治療的病例分享,惠州市中心人民醫(yī)院 呼吸二區(qū)盧健聰,概 況,人的一生中患惡性腫瘤幾率為22%,2014中國腫瘤登記年報(bào),肺癌5年生存率16.1%,,含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案,,,TP方案紫杉醇+順鉑,DP方案多西紫杉醇+順鉑,GP方案吉西他濱+順鉑,NP方案長春瑞濱+順鉑,AP方案培美曲塞+順鉑,EP方案依托泊苷+順鉑,IP方案依立替康+順鉑,化療療效已達(dá)到瓶頸,反應(yīng)率20%,肺癌從單病種——組織分型——分子分型,

2、Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證開啟了晚期NSCLC精準(zhǔn)治療的時(shí)代,肺癌臨床治療策略的變革,,200520092015,2005年之前,化 療,2005-2009,化療 + 靶向治療,2009-2015,靶向治療 + 化療,2015年之后,靶向治療 + 化療 +免疫治療等,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) Precision Medicine,今晚,

3、我提出 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃，希望使我們更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病,使我們所有人獲得個體基因信息，從而保護(hù)自己和家人的健康。 ----貝拉克·侯賽因·奧巴馬 2015.01.30,病例一,患者陳xx，女，73歲，已婚，退休，因“咳嗽、氣促1月”于2012年6月6日入院。患者1月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白粘痰，無咯血，無胸痛，無發(fā)熱，無盜汗、消瘦，伴活動后氣促，癥狀進(jìn)行性發(fā)展，外院胸片懷

4、疑左肺占位，為進(jìn)一步診治收入院。既往體健，否認(rèn)吸煙史月經(jīng)婚育史、家族史無特殊PS評分3分查體：SpO2 94%（吸氧2L/min）淺表淋巴結(jié)未觸及，左肺叩診濁音，左肺呼吸音明顯減弱。,病歷摘要,胸部增強(qiáng)CT（2012-6-7）,左肺尖周圍型肺癌、伴雙肺內(nèi)、左胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液，縱隔內(nèi)多個小淋巴結(jié)影，,電子支氣管鏡（2012-6-11）,左固有上葉支氣管狹窄,病理：少量異型腺樣上皮細(xì)胞,左側(cè)胸水病理,胸水沉渣切片見腺癌細(xì)胞

5、團(tuán)。免疫組化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合腺癌細(xì)胞考慮（肺來源）,診 斷,左上肺腺癌IV期左側(cè)癌性胸腔積液,NO MEAT NO TREAT !,下一步治療？,患者肺癌IV期，無法手術(shù)治療患者PS評分3分，無法耐受化療基因檢測（EGFR、ALK），患者及家屬拒絕,患者亞洲女性，不吸煙，腺癌建議試用靶向藥物患者自行選擇印度版 吉非替尼,分子靶向藥物效果？,1. Schille

6、r JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet On

7、col 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2012-9-5）,治療前,治療3月后,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2012-9-5）,治療前,治療3月后,隨 訪,堅(jiān)持門診隨訪定期復(fù)查胸部CT肺部病灶大致同前連續(xù)服用3年后，2015年6月出現(xiàn)全身皮疹，無法耐受，自行該為隔天服用吉非替尼2015至2017年沒有來醫(yī)院定期復(fù)診,胸部增強(qiáng)CT（2017-8-23）,胸部增強(qiáng)CT（201

8、7-8-23）,雙肺腫塊較前明顯增多、增大,下一步怎么辦？,病灶明顯進(jìn)展，靶向藥物耐藥？ 病理類型改變？PS評分3-4分，無法耐受化療穿刺活檢，基因檢測？液體活檢？姑息治療以上患者及家屬拒絕,下一步怎么辦？,病灶明顯進(jìn)展，靶向藥物耐藥？ 病理類型改變？PS評分3-4分，無法耐受化療穿刺活檢，基因檢測？液體活檢？姑息治療以上患者及家屬拒絕選擇嘗試最新的奧希替尼

9、治療,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2017-9-29）,治療前,治療1月后,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2017-9-29）,治療前,治療1月后,雙肺病灶較前減少縮小,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2017-11-20）,治療前,治療3月后,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2017-11-20）,治療前,治療3月后,雙肺病灶較前減少縮小,啟 示,肺癌精準(zhǔn)治療進(jìn)入2.0時(shí)代，TKI成為M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療奧希替尼有望成為

10、新時(shí)代EGFR M+患者一線新標(biāo)準(zhǔn),肺癌精準(zhǔn)治療2.0時(shí)代基于分子分型的肺癌全程管理,Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119.,未來EGFR M+患者一線該如何選擇？,病例二,患者翁xx，男，74歲，已婚，因“反復(fù)咳嗽、氣促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院?？人浴⒖赛S粘痰、活動后氣促為主，無發(fā)熱、盜汗、消瘦，無咯血，無胸痛既往有慢阻肺、支擴(kuò)10年。

11、長期吸煙30年，每天1包婚育史、家族史無特殊PS評分2-3分查體：SpO2 95%（吸氧2L/min）淺表淋巴結(jié)未觸及，桶狀胸，左肺可聞及干濕性啰音。,病歷摘要,胸部CT（2018-5-1）,胸部CT（2018-5-1）,左肺上葉舌段中央型肺癌并阻塞性炎癥，縱隔及左肺門多發(fā)稍大淋巴結(jié)。,電子支氣管鏡活檢,左肺下舌段支氣管腫物完全堵塞管腔,病理考慮鱗癌,電子支氣管鏡TBNA,4R淋巴結(jié)病理診斷鱗癌,PAP染色,診 斷,左上肺中央型肺

12、癌（鱗癌）IIIb期（T3N3M0）,EGFR突變的優(yōu)勢人群,腺癌患者EGFR突變率50%不吸煙腺癌EGFR突變率60~70%鱗癌患者EGFR突變率10%,下一步治療？,患者肺癌IIIb期，無法手術(shù)治療患者PS評分2-3分，難以耐受化療，家屬不同意基因檢測陽性率低（EGFR、ALK），患者及家屬不同意,中國肺鱗癌患者的基因變異概況,最為常見的是FGFR1擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增、 PI3KCA突變等,Shi Y, et al. J

13、Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.,對157例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法,Spigel et al, ASCO 2015Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.Soria et al, ASCO 2015,3期肺鱗癌臨床研究藥物療效比較,EGFR-TKI并不是非選擇肺鱗癌的合適藥物,,2016 V4

14、 NCCN指南不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療,,肺鱗癌新靶點(diǎn)的研究結(jié)果無驚喜,FGFR1擴(kuò)增者AZD4547、Dovitinib: 療效欠佳而提前終止FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限PI3K改變者BKM120、Pictilisib的II期 :陰性PDGFR抑制劑：Motesanib 的III期：毒性太大DDR2突變者 入組慢而終止S768R激酶結(jié)構(gòu)域突變尤其少見 PARP抑制劑：in

15、iparib的III期：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)而提前終止IGF-IR抑制劑：figitumumab的III期：療效差且毒性大而提前終止,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,抗血管生成治療肺鱗癌患者,腫瘤通過分泌VEGF，激活VEGFR通路，促進(jìn)血管新生，為腫瘤提供供給抑制VEGFR通路能夠破壞血管新生，截?cái)喙┙o，餓死腫瘤細(xì)胞,抗腫瘤血管

16、新生是治療腫瘤的重要方法,REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC,Ramucizumab: 是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,REVEL研究:鱗癌亞組分析,PFS,OS,獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 3

17、84(9944): 665-673.,肺癌抗血管生成藥物研究現(xiàn)狀,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2018-7-9）,治療前,治療2月后,復(fù)查胸部增強(qiáng)CT（2018-7-9）,治療前,阿帕替尼治療2月后,啟 示,抗血管生成治療能提高鱗癌患者生存EGFR單克隆抗體用于晚期肺鱗癌還需更多前瞻性研究來明確目前肺鱗癌靶向治療研究不甚滿意，新靶點(diǎn)的研究大多處于探索階段,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的變遷,,,肺癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代：根據(jù)分子分型決定治療方案,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,EFGR激活突變,ALK 易位,吉非替尼厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼Alectinib,EGFR WT/ALK-非鱗癌,EGFR WT/ALK-鱗癌,4–6個周期 含鉑雙藥,4–6個周期 含鉑雙藥,+/? 貝伐珠單抗+/- 維持治療派姆單抗, PDL1+≥50%,按EGFR、ALK、組織學(xué)和PDL1分層,,總結(jié),抗血管生成治療,奧希替尼,晚期NSCLC一線治療的過