肺癌靶向治療藥物(按作用機(jī)制劃分)

1、肺癌靶向藥物（靶點(diǎn)機(jī)制劃分）肺癌靶向藥物（靶點(diǎn)機(jī)制劃分）EGFREGFR突變突變EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過(guò)分頻繁表達(dá)能激活下游重要的信號(hào)通路（如ALK），從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個(gè)熱點(diǎn)。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問(wèn)世時(shí)是面向所有既往接受過(guò)化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（a

2、fatinib）和達(dá)克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎(chǔ)上有了長(zhǎng)足的發(fā)展?；仡櫺匝芯匡@示，亞裔、女性、腺癌、既往少量無(wú)吸煙史等臨床特點(diǎn)可以增加EGFRTKI治療的敏感率。這個(gè)結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，1821號(hào)外顯子突變（最常見(jiàn)的是19號(hào)外顯子的缺失和21號(hào)外顯子上的L858R位點(diǎn)突變）能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號(hào)外顯子的突變及20號(hào)外顯子的插入突變，占

3、總突變情況的5%10%。18號(hào)外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號(hào)外顯子的突變卻會(huì)導(dǎo)致EGFRTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變?cè)趽碛星笆雠R床特征的患者中更加常見(jiàn)。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和3050%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對(duì)于那些無(wú)吸煙史的東亞人，這項(xiàng)比例高達(dá)5060%。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應(yīng)用TKI治療在反應(yīng)率（R）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞

4、沙泛亞洲研究（IPASS）結(jié)果表明，對(duì)于經(jīng)選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇卡鉑的化療。但對(duì)于EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個(gè)月的PFS完敗于化療組的6.5個(gè)月。在其他隨機(jī)研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的R和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期NSCLC患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，并根據(jù)突變情況選擇是否行EGFRTKI一線治療。一般情況下患

5、者對(duì)EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常見(jiàn)的副作用包括痤瘡形式皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現(xiàn)3級(jí)4級(jí)不良反應(yīng)，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑量和停藥。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，并最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和死亡。好消息是，人們經(jīng)過(guò)反復(fù)活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI治療耐藥的部分分子機(jī)制。比如，大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了前文提及的20號(hào)外顯子（T790M）變異。此外，MET擴(kuò)增（5%）、HER2擴(kuò)增（8%）、PI3K突變

6、（5%）及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（18%）等也是常見(jiàn)的耐藥機(jī)制?；诖耍乱淮姆肿影邢蛑委熕幬镩_(kāi)始針對(duì)上述獲得性耐藥的途徑，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和達(dá)克替尼是泛ErbB抑制劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達(dá)的同時(shí)還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過(guò)阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明阿法

7、替尼對(duì)經(jīng)一代EGFRTKI治療過(guò)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS與安慰劑相當(dāng)。另一項(xiàng)研究證明達(dá)克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。第三代EGFRTKI（CO1686和AZD9291）對(duì)T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO1686和AZD9291對(duì)經(jīng)一代EGFRTKI治療過(guò)，且T790M變異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，R分別METMET過(guò)表達(dá)過(guò)表達(dá)MET是一種絡(luò)

8、氨酸激酶受體，它的過(guò)度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，酪氨酸激酶的過(guò)度激活，導(dǎo)致其下游信號(hào)途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存、引起腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等。大約7%的NSCLC患者可出現(xiàn)MET的過(guò)表達(dá)。初步數(shù)據(jù)表明，克唑替尼治療MET過(guò)表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有33%的反應(yīng)率。而對(duì)于那些MET高度過(guò)表達(dá)的患者，反應(yīng)率為67%。KRASKRAS基因突變基因突變KRAS是RAS家族的

9、一員。KRAS的突變會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會(huì)有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率。腺癌、吸煙史及白色人種是KRAS突變的危險(xiǎn)因素。目前并沒(méi)有治療KRAS基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌藥物，各大公司的研究重點(diǎn)也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，口服的MEK抑制劑司美替尼（selumetinib）聯(lián)合化療用于經(jīng)治的KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者。與單純化療相比，其R(

10、37%：0%)、PFS（5.3個(gè)月：2.1個(gè)月）、OS（9.4個(gè)月：5.2個(gè)月）均有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。HER2HER2基因突變基因突變HER2（又名ErbB2）和EGFR一樣，也是ErbB受體家族四大成員之一。HER2是一個(gè)增殖驅(qū)動(dòng)，它在NSCLC中的異常表現(xiàn)為擴(kuò)增、過(guò)表達(dá)和突變。在NSCLC中，HER2擴(kuò)增和HER2過(guò)表達(dá)大約占20%和6%35%，HER2突變占1%2%。大部分出現(xiàn)HER2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者

11、。雖然在乳腺癌中，HER2抑制劑（如曲妥珠單抗、帕托珠單抗和拉帕替尼等）對(duì)于HER2陽(yáng)性的患者有效，但是這并不適用于肺癌。一項(xiàng)研究對(duì)比了單獨(dú)化療與化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前仍有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的研究在進(jìn)行，我們只能拭目以待。RETRET易位易位RET基因可以與CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。這種現(xiàn)象可以在1%的腺癌患者中

12、發(fā)生。但對(duì)于年輕的，不吸煙的患者來(lái)說(shuō)，概率可以提升到7%17%?？ú┨婺幔╟abozantinib）、凡德他尼（vetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普納替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準(zhǔn)應(yīng)用于RET陽(yáng)性的其他腫瘤。而對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也正在緊鑼密鼓的進(jìn)行當(dāng)中。另外，瑞戈非尼（regafenib）和lenvatinib也是RET抑制劑。NTRK1NTRK1（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶1