2010手性藥物

1、手 性 藥 物Chiral Drugs,,主要內(nèi)容,手性藥物的一般概念手性藥物的研究意義手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)手性藥物的藥效學(xué)手性藥物的毒理學(xué)實(shí)際考慮因素手性藥物的拆分及合成方法簡介,1. 手性藥物的一般概念,1.1 藥物的手性1.2 手性藥物的表示方法1.3 手性藥物作用的立體選擇性,1.1 藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語－1,分子中的原子或原子團(tuán)相互連接次序相同，但在空間三維排列不同而引起的異構(gòu)體稱為立體異構(gòu)體。在空間上

2、不能重疊，互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體稱為對映體（enantiomer）。這一對化合物就像人的左右手一樣，稱為具有手性（chirality）。即 “手性” 用來表征有旋光性的分子三維結(jié)構(gòu)特征。當(dāng)一個(gè)不對稱分子不能與自己的鏡像相重疊，并且有使偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)時(shí)，稱作手性分子。,費(fèi)歇爾投影式,返回幻燈片18,對映體性質(zhì)比較1. 對映體的各個(gè)基團(tuán)在空間排列順序不同，但空間相對關(guān)系相同。故具有相同的m.p，b.p，密度等物性，只是對偏光的

3、旋光方向不同 ，旋光度相同。例如乳酸水溶液的旋光度2. 對映體的一般化學(xué)性質(zhì)相同。如乳酸的pKa值3.79。但在手性環(huán)境下與手性試劑、手性溶劑、催化劑表現(xiàn)出不同的性質(zhì)，反應(yīng)具有立體化學(xué)的專一性。 氯霉素的立體異構(gòu)體中只有一個(gè)是抗菌的。 (+) -葡萄糖在動(dòng)物代謝中起重要作用，有營養(yǎng)價(jià)值，但其左旋體(-)不能被動(dòng)物代謝也不能被酵母發(fā)酵。,D-葡萄糖,,β?D-吡喃葡萄糖,1.1 藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語－2,分

4、子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性軸（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。 當(dāng)藥物分子中四面體碳原子上連接有4個(gè)互不相同的基團(tuán)時(shí)，該碳原子被稱為不對稱中心或手性中心。 分子中若含有n個(gè)手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個(gè)立體異構(gòu)體（可產(chǎn)生內(nèi)消旋分子時(shí)會(huì)減少異構(gòu)體數(shù)）,其中有2n-1對對映體。在對映體之間，相應(yīng)的手性原子的絕對構(gòu)型相

5、反。那些不是對映體的立體異構(gòu)體稱為非對映體（diastereomer, diastereoisomer ）。,含兩個(gè)不同手性碳原子的分子 當(dāng)分子中含有兩個(gè)不同的手性碳原子時(shí)，分子應(yīng)有四種不同的空間排布（構(gòu)型），兩對對映體。,-7.10 (±) +7.10 -9.30 (±) +9.30,（2R,3R） (2S

6、,3S) (2R,3S) (2S,3R),含兩個(gè)相同手性碳原子的分子,內(nèi)消旋體：分子中具有對稱面或?qū)ΨQ中心，兩個(gè)不對稱碳原子的旋光性恰好相反，相互抵消。內(nèi)消旋體與對映體具有不同的物理性質(zhì)和光學(xué)活性。,R,S meso S,R (2R,3R) (±) (2S,3S

7、),內(nèi)消旋體 非對映體 對映體,1.1 藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語－3,含有手性特征的藥物稱作手性藥物。對映體在對稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對映體對偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對稱性，與對映體的識別方向和結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所

8、以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。,1.1 藥物的手性：立體化學(xué)術(shù)語－4,對映體之間，除了使偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)的程度相同而方向相反之外，其他理化性質(zhì)相同。因此，對映體又稱為光學(xué)異構(gòu)體。非對映體則包括了幾何異構(gòu)體和具有光學(xué)活性但沒有鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。最常見的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若滿足手性條件，也可成為手性中心，因而這些雜原子構(gòu)成的手性物質(zhì)也會(huì)有兩種不同的R和S構(gòu)型，形成對映體或非對映異構(gòu)體。其他的手性因素有手性平面、手性軸等

9、，另外叔胺和取代聯(lián)苯具有不穩(wěn)定的手性因素。,藥物的手性因素－1,手性四面體,手性碳,手性硫,手性叔胺,外消旋體：(racemate) 對映體的等量混合物 如用合成法得到的乳酸，其結(jié)構(gòu)與肌肉乳酸和發(fā)酵乳酸相同，但沒有旋光性。 外消旋體的性質(zhì)：a. 組成上 50%(+) 和 50% (-)，無旋光性。b. 物理性質(zhì)發(fā)生變化，如(+), (-)乳酸m.p 53℃，而(±) m.p18℃。

10、c. 化學(xué)性質(zhì)基本相同，在生理作用上，則各發(fā)揮其效能，如合霉素。d. 固態(tài)的外消旋體由于晶體間結(jié)合力不同，可有幾種不同的類型。,藥物的手性因素－2,取代丙二烯類手性軸,環(huán)芳香類手性平面,取代聯(lián)苯手性軸,n≥10無手性,回幻燈片14,殺蟲劑棉酚（Gossypol）及其對映體,因分子中兩個(gè)萘環(huán)之間存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象，具有手性軸，有左、右旋對映體。,藥物的手性因素－3,螺旋手性(Spiral Chirality)：左手螺旋和右手螺旋因旋轉(zhuǎn)方向

11、不同，不能重疊在一起。非平面性環(huán)狀化合物可以認(rèn)為是螺旋的一部分，因而產(chǎn)生對映體。,藥物的手性因素－3,1,4-Benzodiazepines,P－螺旋 M－螺旋 由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，為正角和負(fù)角，分別用P（plus）和M（minus）表示。雖為手性分子，但兩種構(gòu)象相互轉(zhuǎn)變的能壘不高，在室溫下可以互相轉(zhuǎn)化，故不表現(xiàn)光學(xué)活性。,1.2 手性藥物的表示方法－1,左旋體

12、和右旋體 能使偏振光的偏振面按順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)的對映體稱為右旋體（dextrotatory），在藥名前用d-或(+)-表示；反之，稱為左旋體（levorotatory），在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體（racemate）則是由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，沒有旋光性，在其藥名前用dl-或(?)-表示。這種表示方法，直觀地反映了對映體之間光學(xué)活性的差別，但是不能提供藥物分子三維空間排列或絕對構(gòu)型的信息。,1.2

13、手性藥物的表示方法－2,D和L系統(tǒng)以標(biāo)準(zhǔn)參照物的化學(xué)相關(guān)性來確定藥物的立體化學(xué)構(gòu)型。標(biāo)準(zhǔn)參照物有糖類如D-甘油醛，氨基酸如L-絲氨酸。在RR’XHC型光學(xué)異構(gòu)體中，取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高或1號碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右邊者稱為D型，如D-(+)-甘油醛；X在左邊者稱為L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋體表示為DL-甘油醛。,1.2 手性藥物的表示方法－2,D和L系統(tǒng)由于D/L構(gòu)型表

14、示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。,1.2 手性藥物的表示方法－3,R和S系統(tǒng)將手性中心的取代基按原子序數(shù)依次排列，a>b>c>d，把d作為手性碳原子的頂端，a、b、c為四面體底部的3個(gè)角，從底部向頂端方向看，若保持從大到小基團(tuán)按順時(shí)針方向排列者，稱為R型，若為逆時(shí)針方向排列者，稱為S型。,手性藥物的外消旋化,一個(gè)純的光活性物質(zhì)，如果體系中的一半量發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，就

15、得外消旋體，這種由純的光活性物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀w的過程稱為外消旋化。如果構(gòu)型轉(zhuǎn)化未達(dá)到半量，就叫部分外消旋化。,含有手性碳原子的化合物，若手性碳很容易形成正碳離子、負(fù)碳離子、自由基等中間體時(shí)，常會(huì)發(fā)生外消旋化。,經(jīng)形成正碳離子、負(fù)碳離子、自由基等中間體發(fā)生外消旋化。,H+,-H+,-H+,H+,-H2O,-H2O,H2O,H2O,60-70oC4小時(shí),（+）-腎上腺素（無藥效）,（-）-腎上腺素（有藥效）,H+,1.3 手性藥物作用的立

16、體選擇性,優(yōu)對映體（eutomer, Eu）：一對對映體中與受體有較強(qiáng)親和力或有較高藥理活性的一個(gè)對映體。劣對映體（distomer, Dis）：一對對映體中與受體有較弱親和力或有較低藥理活性的一個(gè)對映體。優(yōu)劣比（eudismic ratio, ER）：優(yōu)對映體活性與劣對映體活性的比值，是對映體藥理作用的立體特異性的量度。優(yōu)劣比值越大，立體特異性越高。優(yōu)劣指數(shù)（eudismic index, EI）：優(yōu)劣比值的對數(shù)，即logER。

17、,對映體優(yōu)劣指數(shù)的差異,去甲腎上腺素,治療腹瀉的消旋卡多曲活性代謝物,右芐替米特 抗膽堿藥,經(jīng)驗(yàn)總結(jié),比較優(yōu)映體與外消旋體的活性，四種情況：活性比 > 2（Eu ? Rac > 2），劣映體為優(yōu)映體的競爭性拮抗劑，較少見。活性比＝2 （Eu ? Rac = 2） ，只有優(yōu)映體起作用而劣映體不發(fā)揮作用，手性化合物呈現(xiàn)立體選擇性?；钚员?< 2 （Eu ? Rac < 2） ，兩種異構(gòu)體都是有效的，劣映體增強(qiáng)

18、優(yōu)映體的作用，表明受體選擇性較低?；钚员?= 1 （Eu ? Rac = 1），兩種異構(gòu)體是等效的，無立體選擇性。 Racemate,手性藥物的三點(diǎn)作用模式,藥物產(chǎn)生藥理活性的分子基礎(chǔ)是藥物分子與受體之間在空間的相互作用，從識別、趨近、定錨到結(jié)合，是分子的相互誘導(dǎo)、適配和契合過程，最終藥物分子有若干個(gè)原子或基團(tuán)（點(diǎn)）結(jié)合于受體的互補(bǔ)位點(diǎn)上。結(jié)合點(diǎn)越多，相互作用越強(qiáng)，呈現(xiàn)的活性越高。受體的結(jié)合部位一般是手性的，具

19、有不對稱性。生物活性的產(chǎn)生要求受體有三個(gè)或更多的結(jié)合點(diǎn)，它們在空間呈手性排布。對應(yīng)的藥物分子的藥效團(tuán)應(yīng)與之適配，這就要求藥物分子有特定的構(gòu)型。較強(qiáng)作用的對映體與受體表面有三個(gè)作用點(diǎn)時(shí)，另一對映體可能只有兩個(gè)作用點(diǎn)。,對映體與生物大分子的三點(diǎn)作用模式,手性分子的a、b、c三個(gè)基團(tuán)與受體分子的活性作用點(diǎn)?、?、?結(jié)合，是高活性對映體（優(yōu)映體）。,手性分子的a、b、c三個(gè)基團(tuán)中只有a和b與受體分子的活性作用點(diǎn)?和?結(jié)合，是低活性對映體（劣映體

20、）。,左旋沙丁胺醇(R-(-)-Albuterol)的藥效是右旋沙丁胺醇的80倍。1999年3月美國FDA批準(zhǔn)了Sepracor公司的新藥左旋沙丁胺醇鹽酸鹽(Levalbuerol,Xopenex)替代沙丁胺醇用于治療哮喘病。與消旋體相比，具有療效高、副作用小、服用量更小等優(yōu)點(diǎn)。,腎上腺素,Pfeiffer規(guī)則,對映異構(gòu)體之間的生物活性存在著差異，不同的對映體之間活性的差異是不同的； Pfeiffer觀察到手性藥物的藥效劑量越低，即藥效

21、強(qiáng)度越高時(shí)，則對映體之間的藥理作用的差別越大，這就是Pfeiffer 規(guī)則，這個(gè)規(guī)則是對手性藥物作用的經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)。,1956年P(guān)feiffer提出了一種經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：一個(gè)藥物的有效劑量越低，光學(xué)異構(gòu)體之間的藥理活性的差異就越大。換言之，就是在光學(xué)異構(gòu)體中，活性高的異構(gòu)體（優(yōu)映體）與活性低的異構(gòu)體（劣映體）之間的活性比例越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個(gè)藥物它的有效劑量越低。,2. 手性藥物的研究意義－1,臨床藥物1850種,天

22、然和半合成藥物523種,化學(xué)合成藥物1327種,非手性6種,手性517種,非手性799種,手性528種,以單個(gè)對映體給藥509種,以外消旋體給藥8種,以單個(gè)對映體給藥61種,以外消旋體給藥467種,2. 手性藥物的研究意義－2,在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。對映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手

23、性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對映體并存,對藥物的藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。,2. 手性藥物的研究意義－3,我國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對稱有機(jī)合成蓬勃

24、發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。,手性藥物在我國的市場潛力不容忽視。波士頓咨詢集團(tuán)的一項(xiàng)研究報(bào)告指出，中國目前的藥物市場居全球第7位，居美國、日本、德國、法國、英國和意大利之后。到2010年，中國的藥物市場將達(dá)到240億美元，超越英國和意大利列第5位。,2. 手性藥物的研究意義－4,隨著人們對用藥安全、高效等方面要求，手性藥物的需求會(huì)逐年增長。

25、然而，我國現(xiàn)在手性藥物的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上市場發(fā)展的需求。對手性藥物的化學(xué)合成和生物合成研究不多，基礎(chǔ)性和創(chuàng)新性研究更少，與世界手性藥物領(lǐng)域的研發(fā)水平還存在較大差距。如果國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)不做進(jìn)一步的探索研究，將來醫(yī)藥生產(chǎn)廠家采用國外技術(shù)的時(shí)候就要交付大量的專利費(fèi)用。,3. 手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué),3.1 手性藥物的吸收3.2 手性藥物的分布3.3 手性藥物的代謝作用3.4 手性藥物的排泄,藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和與血漿蛋白的結(jié)

26、合，本質(zhì)上是機(jī)體的某些生物大分子如細(xì)胞膜、血漿蛋白、運(yùn)載蛋白和藥物代謝酶等與藥物分子的相互作用。生物大分子多為手性分子，對對映體的識別、結(jié)合和處置是不同的，造成手性藥物對映體的吸收速率、與血漿蛋白的結(jié)合程度、分布狀態(tài)、與運(yùn)載蛋白的結(jié)合特異性、被藥物代謝酶生物轉(zhuǎn)化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的區(qū)別。,3.1 手性藥物的吸收,藥物可經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而被機(jī)體吸收。大多數(shù)藥物是通過被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理透過細(xì)胞膜而吸收，穿越細(xì)胞膜

27、的速率與藥物分子的大小、分配系數(shù)和pKa相關(guān)。手性藥物的一對對映體的分配系數(shù)和pKa值相同，因而經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散吸收的速率和數(shù)量是相同的。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是經(jīng)與特異性蛋白結(jié)合而輸送到細(xì)胞內(nèi)的，運(yùn)載蛋白對一對對映體的分子識別和結(jié)合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。,甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收,MTX是極性分子，被動(dòng)擴(kuò)散吸收量較少。L-MTX含天然Glu（谷氨酸），能夠被特異蛋白結(jié)合，經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在低濃度下胃腸道也會(huì)吸收。D

28、-MTX中為非天然氨基酸，只能經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散，在較高濃度下被吸收。,美法侖（Melphalan）,美法侖的L-Phe（苯丙氨酸）可經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，而D型不能被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，所以美法侖的口服生物利用度高于消旋的苯丙氨酸氮芥－溶肉瘤素（Sarcolysin）。,手性賦形劑助吸收,制劑中含有手性賦形劑可有助于對消旋藥物的某一種光學(xué)異構(gòu)體的吸收，成為優(yōu)異構(gòu)體。纖維素、環(huán)糊精和多糖可與消旋藥物中一個(gè)異構(gòu)體發(fā)生分子間相互作用，會(huì)易于溶出，表現(xiàn)出一定的選擇

29、性。,例如消旋的普萘洛爾與賦形劑羥丙基纖維素制成的制劑，其中一個(gè)對映體易于溶出和吸收。,普萘洛爾,抗心律失常藥維拉帕米的一對對映體在用手性賦形劑制成的改型釋放劑型中的溶出速率不同，其中R-型異構(gòu)體易于吸收。,3.2 手性藥物的分布,血漿蛋白的結(jié)合作用組織結(jié)合作用,血漿蛋白的結(jié)合作用－1,大多數(shù)藥物在一定程度上可逆地與血漿蛋白結(jié)合。與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能穿越毛細(xì)血管壁，藥物在血漿中只有呈游離狀態(tài)才能移離血管分布到組織中去，呈現(xiàn)藥理活性

30、。在血漿中結(jié)合態(tài)與游離態(tài)藥物處于動(dòng)態(tài)平衡，但若血漿蛋白與手性藥物的一對對映體的結(jié)合能力不同，則結(jié)合態(tài)與游離態(tài)濃度的比例不同，導(dǎo)致組織中的分布和作用部位的濃度有差異。,血漿蛋白的結(jié)合作用－2,藥物分子的血漿蛋白結(jié)合具有種屬依賴的立體選擇性。血漿主要結(jié)合蛋白為白蛋白和?1酸性糖蛋白。前者主要與酸性藥物結(jié)合，而后者主要與堿性藥物結(jié)合。將血清蛋白固化鍵合成為色譜柱，不僅便于研究，還可用于分離立體異構(gòu)體。,白蛋白結(jié)合,人血清白蛋白有兩個(gè)主要

31、結(jié)合部位：華法林部位（I）和地西泮與吲哚部位（II）?？鼓幦A法林（Warfarin）的S-(-)-對映體的體外抗凝活性，為其R-(+)-對映體的6～8倍，但體內(nèi)抗凝活性僅為2～5倍，這是由于S-(-)-對映體血漿蛋白結(jié)合率較R-(+)-對映體高。,苯丙香豆素（Phenprocoumon）,優(yōu)映體是S-(-)-對映體（ER=2）經(jīng)13種哺乳動(dòng)物血漿研究，有6種包括人的血漿蛋白結(jié)合是R-(+)- > S-(-)-，有4種是S-(

32、-)- > R-(+)-，有3種無立體選擇性。,苯二氮卓類,苯二氮卓類的結(jié)合顯示出S-立體化學(xué)優(yōu)先。S-奧沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepam succinate）比其對映體的結(jié)合能力強(qiáng)40倍。采用白蛋白－凝膠柱可分離S-托非索泮（S-Tofisopam）的P和M構(gòu)象，但R-對映體的兩種構(gòu)象無法分離。,色氨酸（Tryptophan）,色氨酸和其他吲哚類也在苯二氮卓部位發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，L-色氨酸與人和牛血清白蛋白的結(jié)合要比D-色

33、氨酸大100倍。,?1酸性糖蛋白結(jié)合,?1酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的3％，作用較小。但在疾病狀態(tài)，其含量顯著增加，這對與之顯著性結(jié)合的藥物具有重要意義。與?1酸性糖蛋白結(jié)合的藥物種類較多，并能呈現(xiàn)立體選擇性。有些藥物可同時(shí)與血清白蛋白和?1酸性糖蛋白發(fā)生程度不同的結(jié)合。,S-普萘洛爾（ S- Propranolol）,(S)-普萘洛爾是呈現(xiàn)藥理活性的有效對映體，?1酸性糖蛋白對(R)-普萘洛爾的結(jié)合 (S)-異構(gòu)體。?1酸性

34、糖蛋白是主要與普萘洛爾結(jié)合的血漿蛋白。中國人與高加索人血漿?1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，這些人群對普萘洛爾的敏感性較高。,血漿蛋白的結(jié)合作用,血漿結(jié)合也會(huì)影響藥物的代謝轉(zhuǎn)化。只有游離型藥物能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被藥物代謝酶生物轉(zhuǎn)化，那些被血漿蛋白結(jié)合強(qiáng)的對映體，被代謝清除的速率和概率較低。血漿結(jié)合還會(huì)影響腎臟清除作用。腎小球的濾過作用與血漿中游離型藥物或代謝產(chǎn)物的濃度成正比。對映體與血漿蛋白的結(jié)合程度不同，則二者被腎小球?yàn)V過的速率和總

35、量有差別，因而產(chǎn)生的腎清除有立體選擇性。,組織結(jié)合作用,手性藥物與組織結(jié)合的立體選擇性在一定程度上是由于血漿蛋白結(jié)合的立體選擇性所致。例如S-布洛芬（優(yōu)映體）分布在關(guān)節(jié)滑液的濃度高于R型對映體，是因?yàn)樵谘獫{內(nèi)游離的S-布洛芬濃度較高。反之，脂肪細(xì)胞卻優(yōu)先攝取R-布洛芬。,組織結(jié)合作用,特定組織對某種對映體具有選擇性結(jié)合作用。 例如S-亞葉酸(Folinic acid)向癌細(xì)胞中的濃集程度高于非天然的R-亞葉酸。,3.3 手性藥物

36、的代謝作用,體內(nèi)代謝過程有兩個(gè)功能：一是幫助生成新的細(xì)胞構(gòu)造物質(zhì)，二是產(chǎn)生化學(xué)分子以有助于其功能發(fā)揮和降解與消除體內(nèi)廢物及毒性物質(zhì)。細(xì)胞色素P450（CYP）是體內(nèi)主要的藥物代謝酶，具有廣泛的底物。藥物代謝酶對藥物的生物轉(zhuǎn)化在I相（氧化、還原、水解）和II相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）均表現(xiàn)出立體選擇性作用，這種選擇性包含有對底物（原藥物）和產(chǎn)物（代謝物）的手性要求，手性中心的轉(zhuǎn)化，和對映體之間的相互作用等。,手性代謝的類型,1.兩個(gè)對映體與代

37、謝酶形成非對映體復(fù)合物，具有 不同的代謝速率，稱為底物立體選擇性。2.非手性分子代謝生成一個(gè)新的手性中心，并以不 同速率形成對映體，稱為產(chǎn)物立體選擇性。3.手性分子以不同速率代謝生成第二個(gè)手性中心， 形成非對映體，稱為底物-產(chǎn)物立體選擇性。,底物的立體選擇性,1) 手性藥物的兩個(gè)對映體分子的原子或基團(tuán)在空 間的不同取向，導(dǎo)致酶的活性中心易于識別、 匹配和結(jié)合某一個(gè)異構(gòu)體，此立體選擇性使該

38、異構(gòu)體的代謝反應(yīng)速率高，呈優(yōu)勢代謝，與其 對映體的差異一般為2～5倍。2) 若手性中心距離催化反應(yīng)位點(diǎn)較遠(yuǎn)，則代謝轉(zhuǎn) 化的選擇性較低。3) 手性藥物的代謝位點(diǎn)若未發(fā)生在手性中心上， 則原有手性中心仍保持不變。,底物的立體選擇性,底物的立體選擇性,4) 在代謝過程中往往有多個(gè)酶系參與同一藥物的 生物轉(zhuǎn)化，催化不同的反應(yīng)，導(dǎo)致立體選擇性的程度不同。例如Propranolol（普萘洛爾）

39、,萘環(huán)4－羥化R-(+)-優(yōu)先,側(cè)鏈的氧化脫胺R-(+)-優(yōu)先,直接葡萄糖醛酸化S-(-)-優(yōu)先,底物的立體選擇性,5) 對映體的代謝可能有不同方式，例如抗癲癇藥美芬妥因（Mephenytoin）的R和S構(gòu)型生成不同的立體選擇性代謝產(chǎn)物，這是由細(xì)胞色素P450的多態(tài)性所致。,抗凝血藥華法林（Warfarin）,產(chǎn)物的立體選擇性,非手性藥物的體內(nèi)代謝可發(fā)生立體特異性轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生手性代謝物。例如氟哌啶醇的酮基被還原成仲醇，為S構(gòu)型，該酮基為

40、前手性中心。,前手性中心,產(chǎn)物的立體選擇性,當(dāng)代謝產(chǎn)物具有活性時(shí)，產(chǎn)物立體選擇性就具有重要意義。,手性中心在體內(nèi)的翻轉(zhuǎn),光學(xué)活性物質(zhì)被代謝成它的對映體的現(xiàn)象，稱作手性翻轉(zhuǎn)（chiral inversion）。手性翻轉(zhuǎn)可使藥物活性發(fā)生較大變化。代謝過程主要通過兩種機(jī)制引起外消旋化，通常與差向立體異構(gòu)有關(guān)。一是存在能可逆結(jié)合的基團(tuán)，引起結(jié)合中間體的差向立體異構(gòu)化；二是兩種代謝途徑具有相反的反應(yīng)結(jié)果，如氧化與還原，引起差向立體異構(gòu)化。,含

41、有兩個(gè)或更多的手性中心而其中僅有一個(gè)具有相反構(gòu)型的非對映異構(gòu)體，叫做差向異構(gòu)體。差向異構(gòu)體之間的相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)，即差向異構(gòu)化反應(yīng)。例如：D(-)-麻黃堿和L(+)-假麻黃堿在25％鹽酸作用下可以相互轉(zhuǎn)化，達(dá)到平衡時(shí)前者占42％，后者占58％。構(gòu)型轉(zhuǎn)化只在一個(gè)手性碳原子上發(fā)生，處于平衡中的異構(gòu)體只能是非對映異構(gòu)體。各異構(gòu)體的含量一般也不相等，因而出現(xiàn)旋光性。,2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥,S和R型異構(gòu)體對環(huán)氧合酶的體外抑制活性差別很大，S型活

42、性強(qiáng)于R型10～800倍。但在體內(nèi)的活性差異卻很小。例如S-布洛芬體外抑制環(huán)氧合酶作用強(qiáng)于R型160倍，但在體內(nèi)只相差1.4倍。在體內(nèi)發(fā)生了單向的手性代謝轉(zhuǎn)化，由低活性的R構(gòu)型轉(zhuǎn)變成S構(gòu)型。這就是為什么大多數(shù)2-芳基丙酸類抗炎藥均使用消旋物的原因。但由于個(gè)體差異等原因，不易控制有效劑量。特別當(dāng)腎功能減弱時(shí)，優(yōu)映體積蓄，通過抑制腎環(huán)氧合酶，可加劇腎局部缺血，發(fā)生毒副反應(yīng)?，F(xiàn)已有S-(+)-Ibuprofen上市。,R-布洛芬的手性翻轉(zhuǎn)

43、,R-(-)-異構(gòu)體與輔酶A反應(yīng)，經(jīng)輔酶A合成酶催化生成?；o酶A硫酯，再經(jīng)輔酶A消旋酶催化發(fā)生消旋化，生成烯醇化中間體，然后被輔酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-型各半的代謝產(chǎn)物。S-(+)-異構(gòu)體不能生成?；o酶A硫酯，因此手性翻轉(zhuǎn)只限于由R型轉(zhuǎn)變成S型的單向代謝轉(zhuǎn)化。非活性的R-(-)-布洛芬作為活性的S-(+)-布洛芬的前藥發(fā)揮作用。,相反代謝途徑的轉(zhuǎn)化,由醇脫氫酶催化的醇-酮轉(zhuǎn)化：其他氧化還原轉(zhuǎn)化：,對

44、映體－對映體相互作用,手性藥物的一對對映體若被同一個(gè)酶代謝轉(zhuǎn)化，則分別用兩個(gè)異構(gòu)體與用消旋體發(fā)生的代謝狀況是不同的，導(dǎo)致藥理作用差別。兩個(gè)異構(gòu)體競爭酶的活性中心，結(jié)合程度的不同造成速率不同，當(dāng)給以消旋體時(shí)，會(huì)發(fā)生競爭性抑制作用。一個(gè)對映體是酶的底物，另一個(gè)是該酶的抑制劑，后者抑制了前者的代謝轉(zhuǎn)化。這種現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致因服用消旋體造成與服用單個(gè)對映體的藥代和藥效性質(zhì)的差異。,美沙芬（Methorphan）,左美沙芬(Levomethorp

45、han)具有鎮(zhèn)痛活性。右美沙芬(Dextromethorphan)抑制左美沙芬的代謝，使其鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長。理論上認(rèn)為，若劣映體副作用很小或無，且能抑制其優(yōu)映體的代謝與清除，那么這種相互作用被視為是有益的，臨床上可以以消旋體給藥。,3.4 手性藥物的排泄,手性藥物的腎臟排泄是通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌的機(jī)理，具有立體選擇性。腎小球?yàn)V過藥量是濾過速率與血漿中游離藥物濃度的乘積，因此與手性藥物同血漿蛋白結(jié)合的選擇性密切相關(guān)。

46、 例如S-(-)-維拉帕米（Verapamil）及其代謝產(chǎn)物S-去甲基維拉帕米，與血漿蛋白的結(jié)合率較低，腎小球?yàn)V過較強(qiáng)，其腎清除作用高于R-(+)-型異構(gòu)體。,4. 手性藥物的藥效學(xué)及毒理學(xué),對映體有相同的藥理活性對映體活性類型相同但強(qiáng)度不同只有一個(gè)對映體有藥理活性對映體有不同或相反的藥理活性,對映體有相同的藥理活性,有些手性藥物的兩個(gè)對映體的藥理作用和強(qiáng)度，以及與消旋體之間沒有明顯差別，那么從科學(xué)的觀點(diǎn)和經(jīng)濟(jì)的考慮，無需

47、開發(fā)成單一的立體異構(gòu)體藥物。,抗心率失常藥氟卡尼（Flecainide）,R和S型異構(gòu)體的抗心率失常和對心肌鈉通道作用相同，吸收、分布、代謝、排泄性質(zhì)也無顯著區(qū)別，綜合評價(jià)兩者分不出優(yōu)劣，同時(shí)也與消旋體差不多，所以臨床使用消旋的氟卡尼。,對映體活性類型相同但強(qiáng)度不同,S-(-)-氧氟沙星抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍，是消旋體的1.3倍。對各種細(xì)菌的抑菌活性S型強(qiáng)于R型8～128倍。左氟沙星已經(jīng)取代了市場上使用的

48、消旋氧氟沙星。,對映體活性類型相同但強(qiáng)度不同,S-(+)-萘普生（Naproxen）的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為R-(-)-體的10～20倍，因此，臨床用其S-(+)-對映體。,只有一個(gè)對映體有藥理活性,手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個(gè)異構(gòu)體有藥理活性，而另一個(gè)沒有或幾乎沒有活性，表現(xiàn)出藥物與生物靶點(diǎn)作用的立體選擇性。,二氫吡啶類鈣拮抗劑,3,5-二羧酸酯基的不同，構(gòu)成了分子的不對稱軸，形成對映體，一般 S型為活性體。,甲基多巴（Methy

49、ldopa）,只有S-對映體具有降血壓作用,對映體有不同或相反的藥理活性,一種對映體為另一對映體的競爭性拮抗劑對映體具有相反的作用一種對映體主要具有治療作用，另一種對映體主要產(chǎn)生副作用兩種對映體可產(chǎn)生類型不同的藥理作用，都可作為治療藥對映體作用的互補(bǔ)性,手性藥物的毒理學(xué),對映體之一有毒性對映體生物轉(zhuǎn)化增加毒性沙立度胺事件,對映體之一有毒性,抗風(fēng)濕藥青霉胺（Penicillamine）D-型無生物毒性，而L-型毒性強(qiáng)且具潛在的

50、致癌作用。,D-Penicillamine,青霉胺的致突變選擇性,三環(huán)類抗精神病藥氯苯賽康定(Clotepin)的氟代物活性異構(gòu)體與消旋體比較的一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，精神抑制作用主要由其右旋體(+)-對映體產(chǎn)生的，而毒性主要系(-)-對映體所致。對于這類情況應(yīng)特別謹(jǐn)慎。,兩個(gè)對映體分別起不同的治療作用和毒副作用,對映體生物轉(zhuǎn)化增加毒性,局麻藥丙胺卡因（Prilocaine）兩種對映體的局麻作用相近，其S-(+)-型水解緩慢，但R-(-)-對

51、映體可迅速水解生成鄰甲苯胺和相應(yīng)的對位及鄰位氨基酚，這些代謝產(chǎn)物的毒性很高,具有血液毒性,會(huì)引起高鐵血紅蛋白血癥。,外消旋的多巴出現(xiàn)很多副作用（如粒細(xì)胞缺乏癥），而左旋多巴卻沒有，因此這些副作用系(+)-對映體引起的。故此已經(jīng)不再使用它的外消旋體。,左旋多巴治療震顫麻痹、肝昏迷、可提高大腦對氨的耐受性。,,沙立度胺（Thalidomide）事件,在20世紀(jì)60年代出現(xiàn)的沙立度胺事件，成為藥學(xué)史上的沉痛教訓(xùn)。R-(+)-和S-(-)-沙

52、立度胺都有鎮(zhèn)靜作用，可用于緩解妊娠婦女的晨吐反應(yīng)，因而我國仿制時(shí)將其稱為“反應(yīng)?！?。 S-(-)-沙立度胺還有免疫抑制活性。無數(shù)婦女服用了消旋藥物，減輕了反應(yīng)，但隨后產(chǎn)下了數(shù)千例畸型胎。,沙立度胺（Thalidomide）事件,原因出自代謝產(chǎn)物。 S-(-)-沙立度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶促水解，生成鄰苯二甲酰亞胺基戊二酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒發(fā)育，造成畸胎。而R-(+)-異構(gòu)體不易與代謝

53、水解的酶結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物。,沙立度胺（Thalidomide）事件,沙立度胺手性中心具有中等強(qiáng)度的酸性，室溫下在DMF水溶液中立體異構(gòu)化非常慢。當(dāng)pH 7.4時(shí)異構(gòu)化速度加快，進(jìn)一步將溫度升高到37ºC時(shí)，外消旋化的t1/2=2.5h。在血清白蛋白溶液中，于37ºC 、pH 9.0條件下其外消旋化的t1/2減少到3.6min，因此在血液中存在的R-和S-沙立度胺應(yīng)該是等量的。,(S)-thalidomid

54、e,(R)-thalidomide,反應(yīng)停：五十年恩怨,,手性藥物的藥物化學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析及制藥化學(xué)已成為近代藥學(xué)研究的一個(gè)重要方向。,實(shí)際考慮因素,劣映體本身或其代謝物產(chǎn)生毒副作用，不再使用外消旋體。對映體之間相互作用有利，仍使用外消旋體。在手性藥物研發(fā)領(lǐng)域，制藥工業(yè)目前的總趨勢是，將外消旋體轉(zhuǎn)換成單一對映體，不僅提高質(zhì)量，還延長藥物壽命。外消旋體和其兩種單一對映體是不同的3種實(shí)體，要分別研究。去

55、除分子中不必要的手性中心，可有效減少相應(yīng)的工作量。,手性藥物的來源,隨著對 手性分子認(rèn)識的不斷深入 ,人們對單一手性物質(zhì)的需求量越來越大 ,對其純度的要求也越來越高。單一手性物質(zhì)的獲得方法大致有3 種: ①手性源合成法 ,最常用但合成步驟繁多 ,產(chǎn)物成本高昂。②不對稱合成法 ,不對稱化學(xué)合成所得產(chǎn)物的旋光純度對于多數(shù)應(yīng)用仍不夠高;生物的不對稱合成具有很高的選擇性 ,反應(yīng)條件溫和 ,但對底物要求高、反應(yīng)慢、產(chǎn)物的分離困難 ,因而在應(yīng)用上

56、也受到一定的限制。③外消旋體拆分法 ,成本較低 ,應(yīng)用廣泛 ,大約有65 %的非天然手性藥物是由外消旋體或中間產(chǎn)物拆分得到的 。,手性藥物的結(jié)晶拆分方法,用結(jié)晶的方式進(jìn)行外消旋體的分離 ,是手性化合物拆分的最常用也是最主要的方法。按結(jié)晶過程的不同 ,有直接結(jié)晶法和間接結(jié)晶法。 直接結(jié)晶法是利用外消旋體具有形成聚集體的性質(zhì)，直接將其從溶液中結(jié)晶析出。間接結(jié)晶法是將對映異構(gòu)體與光學(xué)純的化合物形成非對映異構(gòu)體，然后利

57、用非對映異構(gòu)體的溶解度差別，使其中一種異構(gòu)體結(jié)晶析出。,通過形成非對映體的結(jié)晶法（間接結(jié)晶法）,利用外消旋體( dlA)的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑(拆分劑) ( dB 或 lB)作用以生成 2 種非對映異構(gòu)體的鹽或其他復(fù)合產(chǎn)物 ,然后利用 2 種非對映異構(gòu)體的鹽的溶解度差異 ,將它們分離 ,最后再脫去拆分劑 ,便可以分別得到一種對映異構(gòu)體。這是一種經(jīng)典的應(yīng)用最廣的方法。適用于這類光學(xué)拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺

58、及氨基酸。,結(jié)晶法 dlA + dB →dA·dB + lA·dB組合拆分復(fù)合拆分和包合拆分方法包結(jié)拆分方法色譜拆分 液相色譜的制備拆分方法 毛細(xì)管電泳拆分方法 超(亞)臨界流體色譜的制備拆分方法,結(jié)晶拆分法是目前工業(yè)上工藝成熟且應(yīng)用廣泛的方法 ,得到了比較普遍的運(yùn)用 ,但存在操作煩瑣、拆分收率低、拆分劑消耗大等缺點(diǎn)。組合拆分是近年來報(bào)道的一種新方法 ,

59、Wynberg 首次將該方法引入 ,發(fā)現(xiàn)其具有拆分效率高和收率高等特點(diǎn) ,但要推廣應(yīng)用則還需進(jìn)一步研究。復(fù)合拆分和包合拆分方法將拆分領(lǐng)域進(jìn)一步擴(kuò)展了 ,它們具有操作簡單、成本低廉、易于規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn) ,其應(yīng)用將逐漸推廣。其中的包結(jié)拆分方法具有操作工藝簡單、手性拆分試劑易回收、拆分收率高等優(yōu)點(diǎn) ,逐漸得到人們的關(guān)注;但其理論還不太成熟 ,有待進(jìn)一步研究。,色譜拆分法目前國內(nèi)只用于小量拆分 ,國外的模擬流動(dòng)床色譜的成功應(yīng)用 ,使運(yùn)用色譜拆

60、分法實(shí)現(xiàn)手性物質(zhì)的大量制備成為可能 ,特別是制備性色譜用于手性拆分將會(huì)在今后得到進(jìn)一步推廣。毛細(xì)管電泳用于手性藥物的拆分 ,更是近年來發(fā)展較快的技術(shù) ,它具有高效、快速、簡便的特點(diǎn) ,適用于手性藥物的研究領(lǐng)域。,氨曲南,蘇氨酸,對映體組成的測定,手性分子的兩個(gè)對映體中，各對映體都把平面偏振光轉(zhuǎn)到一定的角度，其數(shù)值相同但方向相反，這種性質(zhì)稱為光學(xué)活性。如果是消旋體，兩個(gè)對映異構(gòu)體的量正好相等，表現(xiàn)出來的是無光學(xué)活性。但是，如果一個(gè)對映體

61、的量超過了另一個(gè)，該手性化合物就可能是有光學(xué)活性的。獲得化合物的對映體組成是多少，對于研究立體化學(xué)特別是對于手性藥物合成來說是十分重要的。因?yàn)椋谶@個(gè)領(lǐng)域工作的藥物化學(xué)家和藥理研究人員必須了解對映體的組成，以便對手性藥物的合成、手性藥物的生物學(xué)進(jìn)行評價(jià)。,（1）光學(xué)純度百分率（%O.P）,若(R) > (S),若 (R) < (S),手性化合物的光學(xué)純度應(yīng)該是對映體過量e.e值。,（2）對映體過量百分率(%ee);簡稱ee值

62、,若產(chǎn)物是一對對映體，當(dāng)R構(gòu)型的產(chǎn)物大于S構(gòu)型的產(chǎn)物時(shí)，%ee (enantiomeric excess)為,當(dāng)S構(gòu)型的產(chǎn)物大于R構(gòu)型的產(chǎn)物時(shí)，%ee 為,?,?,為了測定一個(gè)對映體的過量有多少，以GC、HPLC、NMR為基礎(chǔ)手段的分析和拆分方法已證實(shí)最為可靠。,（3）非對映體過量百分率(%d.e),如果產(chǎn)物 A 和 B 是非對映異構(gòu)體，當(dāng) [A] > [B] 時(shí)，非對映體過量百分率為,當(dāng) [B] > [A] 時(shí)，非對映體

63、過量百分率為,?,?,(diastereomeric excess),,拉科酰胺,,,反相柱,正相柱,,普瑞巴林，化學(xué)名稱(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，是美國Pfizer公司研發(fā)的γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，臨床用于治療糖尿病引起的神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛，以及成年患者局部不全性癲癇發(fā)作的輔助治療。,柱前衍生化法，生成非對映異構(gòu)體，利用普通C18柱分離。,,enantiomeric separation of darusentan