醇腈酶催化法在手性藥物合成中的應(yīng)用.pdf

1、光學(xué)活性氰醇是一類(lèi)重要的合成中間體，可用于天然產(chǎn)物、手性藥物和生理活性化合物的立體合成。而普遍存在于高等植物體內(nèi)的醇腈酶(Oxynitrilase)能夠催化HCN對(duì)C=O的不對(duì)稱(chēng)加成合成光學(xué)活性氰醇。深入探討這環(huán)境友好的酶反應(yīng)方法學(xué)及其在藥物分子合成中的應(yīng)用是本論文的研究目標(biāo)。
　　 論文研究了微水相體系中苦杏仁醇腈酶特制酶粉(Almond meal)催化HCN對(duì)多取代苯甲醛的對(duì)映選擇性加成合成手性(R)-氰醇。通過(guò)實(shí)驗(yàn)和理論上

2、的探索證實(shí)了吸電子取代基有利于活化醛羰基，HCN對(duì)C=O的加成容易進(jìn)行。強(qiáng)吸電子基團(tuán)(NO2-)使得醛羰基活潑性過(guò)高導(dǎo)致非酶加成反應(yīng)占主導(dǎo)地位，產(chǎn)物氰醇產(chǎn)率高(>90％)而光學(xué)純度(ee％)低(≤13.5％)。吸電子能力相對(duì)較弱的基團(tuán)(Cl-、Br-、OH-)取代的苯甲醛，其加成產(chǎn)物氰醇的光學(xué)純度大大提高(ee達(dá)79.3％)，且有較高的產(chǎn)率(高達(dá)90.3％)。
　　 在對(duì)苦杏仁醇腈酶微水相反應(yīng)體系研究的基礎(chǔ)上，采集了另一酶活較高

3、的枇杷Loquat(Eriobotrya L.)仁醇腈酶，將其和苦杏仁醇腈酶應(yīng)用到降壓藥光學(xué)活性(S)-丁呋洛爾的合成中。實(shí)驗(yàn)從自制的苯并呋喃環(huán)醛出發(fā)，首次采用酶催化反應(yīng)與化學(xué)反應(yīng)結(jié)合的方法不對(duì)稱(chēng)合成了(S)-丁呋洛爾，產(chǎn)物光學(xué)純度較高(71％ee)，4步反應(yīng)總產(chǎn)率23.3％，為丁呋洛爾的合成開(kāi)辟了新的途徑。兩種醇腈酶對(duì)底物醛均能發(fā)揮催化活性，是整個(gè)合成過(guò)程中建立手性的關(guān)鍵步驟。
　　 論文進(jìn)一步篩選了桃仁(peach)、黑布林

4、果仁(black plum)和蘋(píng)果籽仁(apple)醇腈酶，并進(jìn)行了擬腎上腺素類(lèi)藥物的合成試探。通過(guò)這三種酶與苦杏仁醇腈酶和枇杷仁醇腈酶催化底物2-萘甲醛轉(zhuǎn)氰化能力的比較，發(fā)現(xiàn)苦杏仁醇腈酶催化效果最好，獲得了68％的產(chǎn)率和88.3％ee。產(chǎn)物氰醇直接制備成O-保護(hù)衍生物，后經(jīng)3步化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇，4步反應(yīng)總產(chǎn)率47％，產(chǎn)物光學(xué)活性完全保留，ee值達(dá)88.0％。
　　 腎上腺素類(lèi)

5、藥物分子中通常含有苯乙胺結(jié)構(gòu)，可以方便地從氰基轉(zhuǎn)化。論文通過(guò)分析去氧腎上腺素的分子結(jié)構(gòu)，選擇間羥基苯甲醛為原料，設(shè)計(jì)合成路線。對(duì)酚羥基的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明甲基保護(hù)的底物醛酶反應(yīng)活性最高(59.8％產(chǎn)率)。以苦杏仁醇腈酶催化間甲氧基苯甲醛發(fā)生轉(zhuǎn)氰反應(yīng)，光學(xué)活性產(chǎn)物氰醇O-保護(hù)衍生物經(jīng)還原、甲酰化、還原、脫保護(hù)基4步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為去氧腎上腺素，各步反應(yīng)均保留了較好的立體選擇性。
　　 本文深入探討了微水相體系中苯甲醛苯環(huán)上不同