雙硫侖樣反應(yīng)的診治(楊向平)

1、雙硫侖樣反應(yīng)的診治,十堰市鐵建醫(yī)院楊向平,講 授 內(nèi) 容,概述雙硫侖藥理作用 雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病機(jī)制 引起雙硫侖樣反應(yīng)常見的藥物雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 雙硫侖樣反應(yīng)的救治雙硫侖樣反應(yīng)診治中的注意事項(xiàng) 降低雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)策,一 、概述,1948年哥本哈根的等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會(huì)更加明顯。人們把這種在接

2、觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng),雙硫侖樣反應(yīng)屬藥源性急癥 ，又稱戒酒硫樣或雙硫醒樣反應(yīng)。由可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物和乙醇相互作用產(chǎn)生的。在臨床上并非罕見，若對(duì)本癥認(rèn)識(shí)不透徹，可導(dǎo)致誤診誤治，貽誤患者病情。近年來 ,感染患者在應(yīng)用抗菌素的過程中或停藥后飲酒引起雙硫侖樣反應(yīng)的現(xiàn)象逐漸增多,二、 雙硫侖藥理作用,雙硫侖又稱雙硫醒或戒酒硫、酒畏等，外觀為白色或淡黃色結(jié)晶性固體，臨床用于慢性酒精（乙醇）中毒者的脫癮治療雙硫侖進(jìn)入人

3、體后，通過抑制兩種重要的酶，即乙醛脫氫酶(ALDH)和多巴胺β-羥化酶而發(fā)生作用 雙硫侖可與人體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸黏膜、腎小管上皮細(xì)胞中的乙醛脫氫酶（ ALDH）結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使ALDH失去酶的活性,雙硫侖的主要作用發(fā)生在肝臟內(nèi)，它抑制乙醛脫氫酶(ALDH)的活性后，使乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸的反應(yīng)受阻，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積，血中乙醛濃度升高5～10倍，從而引起一系列乙醛中毒的癥狀與體征，稱為乙醇-雙硫侖反應(yīng)（乙醛蓄積綜合征）

4、乙醛是毒性物質(zhì)，當(dāng)體內(nèi)乙醛濃度升高時(shí)，可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合，破壞這些物質(zhì)使之失活，從而引起機(jī)體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀,雙硫侖的另一作用是通過其代謝產(chǎn)物抑制多巴胺β-羥化酶而產(chǎn)生，使體內(nèi)多巴胺代謝受阻濃度升高，致使小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增強(qiáng)，血漿外滲，并反射性地引起交感神經(jīng)興奮，促使神經(jīng)末稍釋放大量的腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而出現(xiàn)一系列血管運(yùn)動(dòng)性

5、和神經(jīng)精神性癥狀,為什么有人喝酒會(huì)臉紅？為什么有人酒量會(huì)很大？,乙醇,呼吸道、尿液和汗液,10%以原形,乙酸,水和二氧化碳,乙醛,乙醛脫氫酶,乙醇脫氫酶（80%）乙醇氧化酶 （10%）過氧化氫酶 （10%）,,,,,肝臟（90%）,枸櫞酸循環(huán),雙硫侖,乙酸,乙醛,,乙醛脫氫酶,,多巴胺,多巴胺β_羥化酶,兒茶酚胺,,,乙醛蓄積綜合征,,多巴胺,,,頭孢菌素類抗菌藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上共同的特點(diǎn)是在其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環(huán)的

6、3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，其與輔酶Ⅰ競(jìng)爭乙醛脫氫酶的活性中心， 可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積，從而引起雙硫侖樣反應(yīng),三、 雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病機(jī)制,因此，當(dāng)患者服用含有甲基四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素類抗生素及其他藥物后飲酒， 便可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng),頭孢哌酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式,,硝基咪唑類藥物和呋喃唑酮，兩藥均可抑制乙醛脫氫酶, 引起體內(nèi)乙醛蓄積, 干擾乙醇的氧化過程, 導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)呋喃唑酮及其代謝產(chǎn)物還可抑制單胺氧化酶，使酒

7、類中的酪胺成分在體內(nèi)代謝減少，引起雙硫侖反應(yīng),單胺氧化酶抑制劑   如異煙肼、優(yōu)降寧、甲基芐肼等皆屬此類藥物甜酒(尤其是葡萄酒)含有豐富的酪胺，在正常情況下酪胺可被體內(nèi)的單胺氧化酶破壞若飲酒的同時(shí)服用了單胺氧化酶抑制劑，則會(huì)造成體內(nèi)酪胺大量蓄積，后者可興奮交感神經(jīng)，使腎上腺素、去甲腎上腺素大量釋放，引起血壓驟升，劇烈頭痛、嘔吐、心悸等劇烈反應(yīng)(高血壓危象)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腦出血,四、引起雙硫侖樣反應(yīng)常見的藥物,頭孢

8、菌素類藥物 如頭孢哌酮、頭孢美唑、 頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢曲松、頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號(hào)）、頭孢唑林（先鋒Ⅴ號(hào)）、頭孢拉啶（先鋒Ⅵ號(hào)）、頭孢克洛等。其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。,硝基咪唑類藥物 如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等。其他抗菌藥如呋喃唑酮（痢特靈）、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素等。降糖藥物

9、 如甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等 其它 如異煙肼、甲基芐肼等,五、乙醇溶劑藥物,1.腎上腺皮質(zhì)激素：氫化可的松注射液、醋酸氫化可的松注射液（醇型）、潑尼松龍注射液（醇型）；2.心血管系統(tǒng)用藥：硝酸甘油注射液、尼莫地平注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黃毒苷注射液、銀杏葉提取物注射液、銀杏葉提取物注射液、血塞通注射液；3.呼吸系統(tǒng)用藥：鹽酸溴己新注射液、鹽酸溴己新葡萄糖注射液、細(xì)辛腦注射液、穿琥寧注射液；,,4. 神經(jīng)系統(tǒng)用藥：

10、地西泮注射液、尼麥角林注射液、鹽酸吡硫醇注射液； 5.抗腫瘤藥：依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他賽注射液； 6.抗菌藥物：阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化鈉注射液、注射用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、氯霉素注射液； 7.婦產(chǎn)科用藥：前列腺素E2注射液。,,,8. 口服液 丹紅化瘀口服液、左卡尼汀口服液、環(huán)孢素A口服溶液。9.糖漿劑  感冒止咳糖漿、養(yǎng)陰清肺糖漿、人參蜂王漿。10.酊劑

11、60; 系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成，供內(nèi)服或外用。如藿香正氣水、十滴水、正骨水、骨痛靈酊、姜酊、祛傷消腫酊、燒傷靈酊、復(fù)方樟腦酊、碘酊、遠(yuǎn)志酊、顛茄酊等。,,11. 酏劑  是由藥物和芳香性物質(zhì)等配制而成的水醇溶液，乙醇含量一般在25％以下，如地高辛酏劑。12.擦劑  系指藥物用乙醇、油或其他適宜溶劑制成的供無破損患處揉擦用的液體制劑

12、。如酮洛芬搽劑、醋酸倍他米松搽劑、克傷痛搽劑、骨友靈搽劑、麝香祛痛搽劑等。13.涂膜劑  常以乙醇為溶劑，如疏痛安涂膜劑。,,14. 流浸膏劑  系指飲片用適宜的溶劑提取，蒸去部分或全部溶劑，調(diào)整至規(guī)定濃度而制成的制劑。流浸膏劑一般應(yīng)檢查乙醇量。如大黃流浸膏、當(dāng)歸流浸膏、甘草流浸膏、益母草流浸膏、顛茄流浸膏、志遠(yuǎn)流浸膏、浙貝流浸膏等。15.酒劑  系指飲片用蒸餾酒提取制

13、成的澄清液體制劑，如國公酒、骨刺消痛液等。16.其他  硝酸甘油氣霧劑、硝酸異山梨酯噴霧劑、復(fù)方醋酸氯已定噴劑、麝香祛痛氣霧劑；鹽酸萘替芬溶液、復(fù)方水楊酸溶液、硼砂甘油鉀溶液、甘油醇溶液、甲醛溶液等。,,需要說明的是，由于各廠家生產(chǎn)工藝不同，并非上述所列舉藥物都含有乙醇，具體需要詳見藥品說明書。因某些劑型中乙醇含量很少，或藥物用量小，或用藥途徑使乙醇吸收少，一般不會(huì)產(chǎn)生不利的影響。但為保證用藥安全，對(duì)于確定含有乙

14、醇的藥物使用時(shí)應(yīng)避免與易引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，不能避免聯(lián)合使用時(shí)，滴速一定要慢，期間應(yīng)密切觀察病情變化。,六、雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn),雙硫侖樣反應(yīng)與飲酒的關(guān)系可分兩種情況先用這類藥物再飲酒，15～30 min內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀患者飲酒后輸液或服藥治療，可產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng)，以飲酒后至72 h出現(xiàn)為多,類醉酒樣反應(yīng) 頭頸部血管劇烈搏動(dòng)或搏動(dòng)性頭痛、頭暈、面部發(fā)熱、皮膚潮紅、結(jié)膜充血、蕁麻疹樣皮疹、出汗、口干。呼吸循環(huán)

15、癥狀體征 心悸、胸悶、胸痛、血壓下降、直立性虛脫、嚴(yán)重的病例可導(dǎo)致呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、心力衰竭。,消化系統(tǒng)及肝腎受損癥狀 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和肝腎損害、蛋白尿等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 視覺模糊、煩躁不安、精神錯(cuò)亂、癲癇樣發(fā)作嚴(yán)重的病例可導(dǎo)致神志不清、驚厥、高血壓危象、腦出血。,這些癥狀一般在飲酒后 5 min～10 min內(nèi)出現(xiàn)，最快的2min，最慢的4 h，持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為0.5h至數(shù)小時(shí)

16、 反應(yīng)的程度與用藥劑量和飲酒量成正比 飲用白酒較啤酒、含酒精飲料等反應(yīng)重 用藥期間飲酒較停藥后飲酒反應(yīng)重。,而且具有持續(xù)性和反復(fù)性特點(diǎn)，如果繼續(xù)飲酒仍可出現(xiàn)同樣癥狀 兒童、老年人及過敏體質(zhì)者更嚴(yán)重，如搶救不及時(shí)，也可引起死亡,七、雙硫侖樣反應(yīng)的救治經(jīng)過,一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥和停用含乙醇制品，輕者可自行緩解，較重者需吸氧及對(duì)癥治療。具體措施如下：,患者就診后邊搶救邊詢問病史，立即使患者取平臥位、吸

17、氧、測(cè)生命體征并記錄。對(duì)嚴(yán)重呼吸困難者行氣管插管以維持呼吸功能對(duì)休克的患者迅速建立靜脈通路，快速補(bǔ)充晶體液，必要時(shí)給予多巴胺等升壓藥，積極治療以縮短低血壓期,對(duì)原有心腦血管疾病患者同時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察心率、心律的變化對(duì)確診為雙硫侖樣反應(yīng)的患者也應(yīng)作心電圖、血常規(guī)、電解質(zhì)檢查，以排除多種疾病共存而延誤治療。給予心電、血壓和血氧飽和度監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)肝、腎功能指標(biāo)及電解質(zhì)濃度，如有異常及時(shí)處理,因起病突然，癥狀明顯，患者及家屬均有緊

18、張、恐懼心理。護(hù)士應(yīng)安慰患者，勸慰家屬，向其說明病因，介紹成功的病例，做好心理疏導(dǎo)工作，使其能積極配合治療及護(hù)理。,對(duì)癥處理① 可洗胃排除胃內(nèi)乙醇，減少乙醇吸收② 靜脈點(diǎn)滴葡萄糖注射液、大劑量維生素Ｃ 3g～5g等進(jìn)行護(hù)肝治療，促進(jìn)乙醇代謝和排泄③ 應(yīng)用抗組胺類藥物，肌肉注射非那根或苯海拉明25mg～50mg；地塞米松5 mg～10mg靜脈推注,④ 抽搐的患者給予安定5 mg～10 mg,稀釋后靜脈推注或肌肉注射⑤ 有

19、精神癥狀者，給予氟哌啶醇5 mg肌肉注射 或納洛酮0.4~0.8mg靜脈滴注⑥ 對(duì)頑固性嘔吐者，給予甲氧氯普胺10 mg靜脈推注，維生素B6 200 mg～1 000 mg靜脈點(diǎn)滴,病例分析 一,向某，男，67歲, 于 2014 年 1 月28日因咳嗽、咳痰5日前來就診,測(cè)血壓168/110mmHg， 診斷為肺部感染,既往有“高血壓”病史多年，就診時(shí)自訴一周內(nèi)無飲酒史，頭孢皮試（-） ，給予 0.9%氯化鈉 250 ml + 頭孢噻肟

20、鈉 4 g靜滴, 滴速為 60 滴 /min。輸液約5分鐘后出現(xiàn)口唇發(fā)麻、 嚴(yán)重的頭暈、心悸、氣短、胸痛、胸悶、口唇紫紺、環(huán)燥不安、顏面及全身皮膚潮紅、隨即出現(xiàn)意識(shí)障礙。,查體: 神志模糊, 全身皮膚潮紅, 四肢冰涼，結(jié)膜充血, T 37℃, P120 次/min, R36 次/min, BP 80/40mmHg 雙肺滿布濕羅音。立即停用頭孢噻肟，并給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、地塞米松10 mg、腎上腺素1mg靜脈推注, 生理鹽水 500ml

21、+ Vit C 2g +10%葡萄糖酸鈣2g, 靜脈輸入，非那根針25mg肌注，約 1 小時(shí)后病情減輕；2 小時(shí)輸液結(jié)束時(shí), 心率、呼吸、血壓恢復(fù)正常, 癥狀好轉(zhuǎn)，追問病人曾于2014年1月24日飲酒。,病例分析 二,患者,徐某 ，男，59歲，2014年6月9日因“反復(fù)咳嗽咳痰二十余年，再發(fā)加重伴喘息一周”收入院，入院診斷:慢性阻塞性肺病急性加重期。6月5日曾飲少量白酒，醫(yī)生詢問病史時(shí)病人未如實(shí)告知飲酒史， 給予靜滴頭孢替唑鈉4g, 滴

22、速為 50 滴/min， 結(jié)束后患者于14:40出現(xiàn)頭暈、心悸、氣短、胸悶、口唇紫紺、環(huán)燥不安、顏面潮紅。查體：神志清，合作， P 128 次/min, R 22 次/min， BP 100/60mmHg。立即給予吸氧、靜推地塞米松10mg、生理鹽水250ml+納洛酮0.8mg靜脈滴注30分鐘后癥狀減輕，2小時(shí)后癥狀消失，未再復(fù)發(fā)。,病例分析 三,王某， 男，54 歲，2002 年 12 月某日晚飯時(shí), 飲啤酒一杯 約 300 ml

23、，次日上午 10:00 左右，因呼吸道感染靜滴頭孢哌酮鈉 5 g，滴速為 60 滴/ min。靜滴30 分鐘時(shí)出現(xiàn)同側(cè)上肢發(fā)癢，潮紅， 隨后面部全身皮膚潮紅， 心悸， 輕度氣短，胸部不適，頭暈。 急速停用此藥，靜脈輸入 10% GS 250 ml+ Vit C 2 g ，20分鐘癥狀減輕, 逐漸消失, 停用頭孢哌酮后未再出現(xiàn)上述癥狀。,七、雙硫侖樣反應(yīng)診治中的注意事項(xiàng),對(duì)此類患者要一邊積極對(duì)癥救治，一邊詳細(xì)詢問病史，以免誤診誤治有

24、些患者病史隱匿，在使用上述藥物期間無明確飲酒史，進(jìn)食富含酪胺、多巴胺、5-羥色胺、組氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、3,4一二羥苯丙氨酸等成分的食物或發(fā)酵、淹漬食品可導(dǎo)致本癥的發(fā)生,要注意與乙醇中毒、戒酒綜合征、食物中毒、藥物過敏、心腦血管病和呼吸系統(tǒng)等疾病的鑒別診斷，必要時(shí)檢測(cè)血中乙醛濃度以明確診斷對(duì)血壓過高或過低者慎用非那根，因該藥有引起血壓過高或過低的副作用 控制精神癥狀時(shí)對(duì)血壓過低者禁用氯丙嗪,與戒酒綜合征鑒別,戒酒綜合

25、癥發(fā)生在長期(2～3周以上)大量飲酒，而突然停止飲酒或明顯減量時(shí)，病人會(huì)隨之產(chǎn)生一系列的癥狀和體征，這些癥狀和體征被稱為戒酒綜合癥或脫癔癥候群，多發(fā)生在已有軀體依賴的酗酒者 戒酒綜合癥的臨床表現(xiàn)很多，比如焦慮不安、失眠、惡心、嘔吐、頭部肢體的抖動(dòng)、視覺性幻覺、煩躁甚至癲癇等等因此長期嗜酒特別是飲酒量較大的人，如果想戒酒或因疾病等原因要停止飲酒時(shí)，應(yīng)警惕戒酒綜合癥的發(fā)生 。建議患者在5～7天內(nèi)逐漸減少飲酒量，然后完全戒掉并服用小

26、劑量安定以防止輕度戒酒癥狀的出現(xiàn)，還需補(bǔ)充鉀離子、鎂離子、維生素B等,與乙醇中毒鑒別,毒物接觸史：有明確的過量乙醇攝入史 臨床表現(xiàn)：乙醇中毒者呼出氣中有濃厚的乙醇味，臨床表現(xiàn)與患者 的飲酒量、耐受性和血乙醇濃度有關(guān) 臨床主要表現(xiàn)為眼部充血，顏面潮紅或蒼白，興奮多語，感情用事，或語無倫次，手足亂動(dòng)，共濟(jì)失調(diào)。甚者出現(xiàn)昏睡、昏迷，呼吸、循環(huán)衰竭 實(shí)驗(yàn)室檢查：血及呼出氣中乙醇含量明顯增高 血液生化檢查可出現(xiàn)低血糖、低鉀血癥、低

27、鎂血癥和低鈣血癥等 動(dòng)脈血?dú)夥治隹捎休p度代謝性酸中毒表現(xiàn),八、降低雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)策,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提高對(duì)本癥的認(rèn)識(shí)水平，增強(qiáng)責(zé)任心，耐心告誡患者，同時(shí)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提醒病人及其家屬 在診療過程中，須仔細(xì)詢問患者的用藥史及過敏史，詢問飲酒習(xí)慣，同時(shí)嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，合理選用藥物，防止濫用傾向，合理聯(lián)用配伍，不能同時(shí)使用含乙醇的藥物。護(hù)士在使用可引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物時(shí)，靜滴開始速度不宜過快，并密切觀察，有搶救意識(shí)，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)

28、立即停藥搶救，,對(duì)使用可引起雙硫侖樣反應(yīng)藥物的患者，應(yīng)告知患者在使用上述抗菌藥期間及停藥后7天內(nèi)，均應(yīng)避免飲酒或進(jìn)食含乙醇制品（包括飲料、食物、藥物），如白酒、黃酒、啤酒、酒芯巧克力、藿香正氣水、氫化可的松注射液、用酒精進(jìn)行皮膚消毒或擦洗降溫，尤其老年人、心血管疾病患者更應(yīng)注意。 一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥和停用乙醇相關(guān)制品。,建議在相應(yīng)的藥物手冊(cè)及說明書上增加對(duì)飲酒與一些藥物同時(shí)使用可引起戒酒硫樣反應(yīng)的說明酒廠在相關(guān)商品上表