2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、口服降糖藥的應(yīng)用,廣州軍區(qū)總醫(yī)院 鄧愛(ài)民,2型糖尿病:一個(gè)日趨嚴(yán)重的問(wèn)題,一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病全球糖尿病中90%是2型糖尿病沉重的疾病負(fù)擔(dān)伴隨嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥2種特有的基本缺陷:胰島素抵抗?細(xì)胞功能異常巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications. World Healt

2、h Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.,2型糖尿病與嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥相關(guān)聯(lián),,視網(wǎng)膜病, 青光眼或白內(nèi)障,腎病,,,神經(jīng)病變,微血管病變,大血管病變,腦血管疾病,,冠狀動(dòng)脈疾病,,外周血管疾病,,World Health Organization/International Dia

3、betes Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5–S20.,Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.,,,,,,,,,,,對(duì)照,,糖尿病,比率2.5,比率 2.2,比率 2.1,Whitehall研究,死亡率(每年每千名患者死亡人數(shù)),Paris Prospective研究,Helsinki Policemen 研究,糖尿

4、病患者死亡率增加2倍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素抵抗肝臟產(chǎn)生葡萄糖內(nèi)源性胰島素,餐后血糖空腹血糖,典型糖尿病診斷,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,糖尿病的嚴(yán)重程度,,數(shù)年到數(shù)十年,時(shí)間,,,,,,,,,,Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA Vol. 26 P771, 1999,,無(wú)癥狀期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低減,顯性糖尿病,,,,,,,2型糖尿病的自然史:

5、疾病進(jìn)展,,遺傳易感性,,環(huán)境因素,營(yíng)養(yǎng),肥胖,體力活動(dòng)少,,,IGT,,,進(jìn)行性高血糖,,,糖尿病發(fā)病,,,并發(fā)癥,,,殘疾,,,死亡,,,胰島素抵抗高胰島素血癥 -HDL-C -TG,,動(dòng)脈粥樣硬化高血糖高血壓,,視網(wǎng)膜病腎臟病變神經(jīng)病變,,失明腎衰冠心病截肢,脂解作用增加,肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加,高血糖,胰島素抵抗,?細(xì)胞功能異常,游離脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰

6、島素抵抗與?細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián),,,,,,,β-細(xì)胞功能隨糖尿病進(jìn)展而減退:UKPDS,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,虛線表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢(shì),,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病III期,診斷后

7、的年數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,,,β-細(xì)胞功能 (%),診斷時(shí)50% β-細(xì)胞仍有功能,胰島素抵抗,高血壓,2型糖尿病,胰島素抵抗和心血管疾病的代謝綜合征,,,,纖溶減少,混合性血脂異常TG, sdLDL HDL,,,內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,,慢性全身性炎癥,,動(dòng)脈粥樣硬化 和冠心病,

8、中心性肥胖,,,,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類—— 第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲 第二代:格列本脲,格列奇特 格列吡嗪,格列喹酮 第三代:格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈,那格列奈雙呱類—— 苯乙雙胍,二甲雙胍? 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖,伏格列波糖,米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類 羅格列酮,吡格列酮★ 胰高血糖素

9、樣肽—1(GLP—1)類似物★ 二肽酰肽酶-Ⅳ(DPP- Ⅳ)抑制劑,各類口服抗糖藥的作用部位,↑非磺酰脲類↑磺酰脲類,胰腺,胰島素分泌受損,↓a糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類,↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類,口服抗糖藥適應(yīng)證,用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療,血糖控制不達(dá)標(biāo)者,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時(shí),降低餐后血糖 降低HbA1C

10、 避免嚴(yán)重低血糖 個(gè)體化,合理選擇病人,口服藥的選擇原則,磺酰脲類藥物,磺酰脲類藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲(65 kD),格列本脲(140 kD),Kir 6.2,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,磺酰脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島b細(xì)胞分泌胰島素可與b細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道,使膜電位改變開(kāi)啟Ca2+通道,細(xì)胞內(nèi) Ca2+升高,促使胰島

11、素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué),,,,,,,,,,,,,,,,,磺脲類降糖藥劑量及用法,日劑量日服次數(shù)格列本脲1.75/15 mg1-2次格列吡嗪2.5-30mg 1-2次格列齊特40-240 mg 1-2次格列喹酮15-120mg2-3次格列美脲1-8mg1次,,,,磺 脲 類 藥 物,第一代產(chǎn)品 : 20 世紀(jì) 50 年

12、代 甲苯磺丁脲 (D860) 第二代產(chǎn)品 : 20 世紀(jì) 80 年代 達(dá)美康、美呲達(dá)、優(yōu)降糖 第三代產(chǎn)品:亞莫力(格列美脲) 相 同 : 作用機(jī)制 不 同 : 藥代動(dòng)力學(xué)、副作用 第二代產(chǎn)品起效快、作用時(shí)間短 可經(jīng)膽道排泄 , 輕度腎損害患者可使用,,,磺 脲 類 藥 物 的 主 要 特 點(diǎn),口 服 制 劑、使 用 方 便

13、機(jī) 制 : 刺 激 胰 腺 分 泌 胰 島 素 間 接 增 加 外 周 組 織 胰 島 素 敏 感 性 療 效 : 降 低 血 糖 水 平 20 ~ 30%降低HbA1c達(dá) 1.5-2% 輔 以 運(yùn) 動(dòng) 和 飲 食 治 療 療 效 更 好,,,磺 脲 類 藥 物 的 局 限 性,治 療 失 效 率 高 : 原 發(fā) 10 ~ 15%

14、 繼 發(fā) 每年 5 ~ 10% 作 用 于 胰 腺 , 可 引 起 高 胰 島 素 血 癥 和 低 血 糖 與 其 他 藥 物 作 用 , 可 增 加 低 血 糖 危 險(xiǎn) 增 加 體 重 沒(méi)有對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的保護(hù)作用 肝、腎 功 能 損 害 時(shí) 慎 用 嚴(yán) 重 內(nèi) 科 和 外 科 應(yīng) 激 狀 態(tài) 時(shí) 治 療 無(wú) 效 嚴(yán) 重 腎 衰 和 妊 娠 時(shí) 禁 用,,,促胰

15、島素分泌劑---失效性問(wèn)題,原發(fā)失效:應(yīng)用磺脲類3個(gè)月,血糖無(wú)明顯 下降,并排除飲食和高血糖 的影響 可能原因:病例選擇不當(dāng)繼發(fā)性失效:開(kāi)始可有效控制血糖,1~3年后失效(用至最 大量3個(gè)月,F(xiàn)BG>10mmol/L) 處理:排除可能的可消除因素

16、 檢測(cè)B細(xì)胞功能 加用其它類型口服降糖藥、加或改用胰島素 B細(xì)胞功能明顯低下、ICA和GAD陽(yáng)性者盡早用 胰島素,磺脲類藥物的不良反應(yīng),磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖(最常見(jiàn)的為 格列本脲) — 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺(jué), 

17、  且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個(gè)   體差異較大,臨床中需注意,磺脲類藥物-總結(jié),適用于b細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多,臨床應(yīng)用時(shí)注意每種藥物的特點(diǎn)低血糖為其主要不良反應(yīng),尤以優(yōu)降糖相對(duì)多見(jiàn)腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,非磺脲類胰島素促分泌劑,瑞格列奈那格列奈,,,,,瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn),瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),,0,100,200,,,,,,瑞格列奈濃度 (mg/l)

18、,25,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,300,400,起效時(shí)間:0-30分鐘達(dá)峰時(shí)間:1小時(shí)半衰期: 1小時(shí),92% 經(jīng)糞膽途徑排出,小于8%經(jīng)腎臟排出,推薦起始劑量(單獨(dú)或聯(lián)用),餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c<8%,最大劑量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖藥或HbA1c ? 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈劑量及

19、用法,,,,,瑞格列奈療效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 – 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%,瑞格列奈的不良反應(yīng),瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖,通過(guò)給碳水化合物較容易糾正,瑞格列奈-總結(jié),由于其快速作用,快速代謝的特點(diǎn),使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖,并且使用方式靈活治療劑量很少出現(xiàn)低血糖

20、,有良好的安全性主要由肝臟代謝并排出,因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速?細(xì)胞功能衰竭,雙胍類藥物,種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明,包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用,尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收,,雙胍類藥物作用機(jī)制,減少胰島素分泌負(fù)擔(dān),減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Associ

21、ation.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi),從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為1-2小時(shí) 半衰期為4-8小時(shí) 從腎臟中清除,二甲雙胍(格 華 止) 和 苯 乙 雙 胍,H

22、 N C NH C NH2 . HCICH2 H2C NH NH,H3C N C NH C NH2 . HCI H3C NH NH,,,,,苯乙雙胍 ( 單基雙胍 ) 格華止 ( 二甲基替代單基雙胍

23、),相 同 : 雙胍類衍生物 不 同 : 結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝、副作用 - 苯乙雙胍親脂性 , 與線粒體結(jié)合抑制有氧代解 - 苯乙雙胍降低氧化代謝活力 , 易產(chǎn)生乳酸代謝產(chǎn)物 - 苯乙雙胍由肝臟代謝 , 10%的白種人群對(duì)其有先天性水解障礙,,,雙胍類藥物臨床適應(yīng)征,臨床應(yīng)用適應(yīng)征: T2DM, 超重/肥胖者的一線用藥 IGT T1DM:在胰島素基礎(chǔ)上

24、用 多囊卵巢綜合征 代謝綜合征,雙胍類禁忌癥,禁用于: DM 急性并發(fā)癥 心衰、肝腎功能不全、缺氧狀態(tài) 孕婦和哺乳期婦女 線粒體糖尿病(抑制線粒體氧化還原) 老年患者慎用 使用靜脈碘造影劑前停用,雙胍類,副作用 胃腸道反應(yīng): 大部份患者可耐受(一過(guò)性) 乳酸性酸中毒:致死性, 罕見(jiàn)(萬(wàn)分之三),

25、 嚴(yán)格掌握適應(yīng)征 低血糖:酗酒病人 合用促泌劑或胰島素的病人,注意:?jiǎn)斡酶袢A止(雙胍類)藥物不會(huì)引起低血糖,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ,最大劑量 2.5g/day,雙胍類藥物不良反應(yīng),常見(jiàn)有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人,缺氧,心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn),雙胍類藥物-總結(jié),由于其作用特點(diǎn),故不

26、增高血胰島素水平,不增加體重,臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見(jiàn),二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見(jiàn)單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖,噻唑烷二酮類羅格列酮吡格列酮,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ ) 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT

27、-4轉(zhuǎn)位,胰島素 受體,胰島素刺激合成GLUT- 4轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞,,,,,,細(xì)胞核內(nèi)合成,細(xì)胞膜,GLUT-4,,,,,,,,,,,,增加胰島素刺激的GLUT- 4轉(zhuǎn)位速度和數(shù)量,文迪雅?的作用機(jī)理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞,,,,,,,,,,文迪雅 + PPAR?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Young et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.,,,,加快GL

28、UT-4向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn),增加GLUT-4的蛋白合成,,胰島素,,TZD的常用劑量,藥物常用劑量羅格列酮 4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 15-45mg(1-2次/天),,Rosiglitazone package insert,TZD的代謝與排泄(羅格列酮),經(jīng)腎臟排泄占64%經(jīng)糞膽途徑排泄23%,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用,可出現(xiàn)低血糖。

29、部分患者的體重增加。可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷-2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少,治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能,α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,α葡萄糖苷酶抑制劑,適應(yīng)癥 T2DM,尤其餐后血糖增高為主者 IGT不宜用于 胃腸功能紊亂者 孕婦、哺乳期婦女、兒童 肝腎功能不全者慎用,α葡萄糖苷酶抑制劑,副作用和使用注意 1.第一

30、口飯同時(shí)嚼服,不吃飯不服 2.聯(lián)合用藥出現(xiàn)低血糖時(shí),必須用葡萄糖糾正 3.胃腸道反應(yīng)→小劑量開(kāi)始,逐漸加量 4.不能與消化酶同服 5.飲食中應(yīng)有一定量的碳水化合物,阿 卡 波 糖 的 局 限 性,需要每天多次服用 對(duì)降低空腹血糖無(wú)直接作用且療效弱 降低HbA1c只有 0.5%左右 胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率高且嚴(yán)重 : 發(fā)生率 40 ~ 70% 無(wú)長(zhǎng)期臨床觀察證明其對(duì)長(zhǎng)期并發(fā)癥 及心血管病多重危險(xiǎn)因

31、素的益處 顯著升高轉(zhuǎn)氨酶 , 美國(guó) FDA 規(guī)定每天使用不能 超過(guò)600mg 18 歲以下患者、妊娠期、哺乳期婦女禁用,,,GLP—1的降糖機(jī)理,胰高血糖素樣肽(GLP-1)是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入胃腸道后刺激胃腸道所產(chǎn)生的腸促胰島素中的一種。食物進(jìn)入十二指腸后,小腸的L細(xì)胞分泌GLP-1,其具有刺激胰島素分泌的功能。 GLP-1可以被體內(nèi)的二肽基肽酶Ⅵ(DPP Ⅵ)分解,半衰期2~4分鐘.,1.促進(jìn)胰島素釋放:激活GLP-1受體,該受體是

32、G蛋白藕聯(lián)受體→腺苷酸環(huán)化酶↑細(xì)胞內(nèi)cAMP↑,蛋白激酶A(PKA)↑,使Ga內(nèi)流,活化鈣調(diào)節(jié)蛋白,胰島素出胞↑.2.增加胰島素的合成和分泌:通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子-胰腺十二指腸同源盒-1(PDX-1)有關(guān).3.影響胰島ß細(xì)胞凋亡、增殖和再生:4、抑制胰升血糖素分泌:   .,,肽類GLP-1 受體激動(dòng)劑:Exenatide 是一種GLP-1類似物,是美洲希拉毒蜥唾液的一種肽類物質(zhì).與人的GLP-1有一定的同源性,

33、可激活GLP-1受體,但又不會(huì)被DPP-Ⅳ分解.目前人工合成的exendin-4- Exenatide(Byetta)于2005年在美國(guó)上市.GLP-1類似物:與人的高度同源性,不具免疫原性,同時(shí),對(duì)DPP-Ⅳ穩(wěn)定,每日一次皮下注射,Liraglutide正在進(jìn)行臨床試驗(yàn).非肽類GLP-1 受體激動(dòng)劑:我國(guó)的藥學(xué)專家已篩選出該藥,可口服,但未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段.,DPP-Ⅳ抑制劑,該藥通過(guò)抑制DPP-Ⅳ,延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1的半衰期,

34、每日口服一次,就可保持GLP-1的濃度,達(dá)到相應(yīng)的藥理作用.Sitangliptin (Januva) 于2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn),在美國(guó)上市.用于2型糖尿病.禁用于1型糖尿病和有糖尿病酮癥酸中毒的病人.,口服抗糖藥失效,主要指磺酰脲類藥物失效原發(fā)性失效:以前未用藥,使用足量磺脲類藥物1個(gè)月后未見(jiàn)降糖效應(yīng)繼發(fā)性失效:治療初期能有效控制血糖,但長(zhǎng)期治療后療效逐漸下降,血糖不能控制,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療

35、療效逐年減退,長(zhǎng)期效果差;發(fā)揮各種藥物不同的優(yōu)勢(shì),全面進(jìn)行血糖控制聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝,長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) ? 細(xì)胞功能,延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng),口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用,更好控制血糖的障礙糖尿病本身的進(jìn)展同時(shí)合并并發(fā)癥當(dāng)前單藥治療的缺陷,口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用,根據(jù) T2DM的自然病程,病理生理 藥理作用 價(jià)格

36、 選擇作用機(jī)理不同的藥物,口服降糖藥的聯(lián)合應(yīng)用,美國(guó)FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合用藥療效-----------------------------------------------------------------聯(lián)合藥物    增加療效      ---------------------

37、    降低HbA1c 降低FBG------------------------------------------------------------------磺脲類+二甲雙胍 1.5-2.0   3.3-4.4磺脲類+噻唑烷二酮 0.5-1.5

38、  1.7-2.8磺脲類+糖苷酶抑制劑 1.0-1.5  1.1-2.2二甲雙胍+噻唑烷二酮   0.6-0.8  1.1-2.2二甲雙胍+糖苷酶抑制劑   0.5  0.8-1.1二甲雙胍+格列奈類  1.0-1.5  2.2-4.4---------------

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