抗微生物藥物的合理應(yīng)用

1、抗微生物藥物的合理應(yīng)用,感染病診治新動(dòng)向,病原微生物耐藥性日趨嚴(yán)重動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性針對(duì)病原藥敏用藥，掌握適應(yīng)證治療耐藥菌新藥的開發(fā)和應(yīng)用社區(qū)獲得感染日益受到重視 發(fā)病率高，CAP美國(guó)200－300萬/年 高危人群病死率20－40％藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)新概念的臨床應(yīng)用抗感染新藥評(píng)價(jià)國(guó)際規(guī)范化(GCP),病原微生物,細(xì)菌耐藥性日趨嚴(yán)重,肺炎鏈球菌 青霉素不敏感株↑PISP，PRSP葡萄球菌 甲氧西林或

2、苯唑西林耐藥株 MRSA，MRSE， VISA VRSA 2002.6首次分離自美國(guó)Michigan州居民 糖尿病、足潰瘍、腎衰、血透、導(dǎo)管出口處感染腸球菌 萬古霉素耐藥 VRE腸桿菌科 青、頭孢等β內(nèi)酰胺類耐藥， ESBLs 腸桿菌屬 第三代頭

3、孢菌素類耐藥，AmpC銅綠假單胞菌 亞胺培南等碳青酶烯類耐藥，金屬酶,Causes of Nosocomial Bacteriamia,Gram(+)Bacteria64%,Gram(-)Bacteria27%,Fungi8%,,,,,,,腸桿菌科細(xì)菌ESBLs檢出率*,抗感染藥應(yīng)用基本原則,按患者感染病原微生物用藥按患者病理、生理情況用藥按抗感染藥藥理作用特點(diǎn)選藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),青霉素類,青霉素 溶鏈、肺炎鏈、草綠鏈、腸

4、球菌等感染、急性扁桃體炎、肺炎、心內(nèi)膜炎 白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽、厭氧球菌等感染耐酶青霉素 產(chǎn)酶金葡菌 苯唑西林(oxacillin,p12)鄰氯西林(cloxacillin)廣譜青霉素 革蘭陽性菌＋某些G-b 氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林,頭孢菌素類,第四代頭孢菌素,頭孢吡肟cefepime 頭孢匹羅cefpirome對(duì)革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌作用，包括對(duì)銅綠假單胞菌亦具良好抗菌作用；對(duì)第三代

5、頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬細(xì)菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根菌、普魯威登菌等可呈現(xiàn)敏感；對(duì)革蘭陽性球菌作用強(qiáng)于第三代頭孢菌素。對(duì)Bush I組染色體介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶（AmpC)酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，對(duì)細(xì)菌外膜通透性增加。血半衰期約2h，體內(nèi)很少代謝，在正常CSF中達(dá)5－10％，主要自腎排出?？捎糜谥匕Y革蘭陰性桿菌感染，尤其腸桿菌屬等細(xì)菌感染，用于青霉素不敏感肺炎鏈球菌感染在累積資料中。,新口服頭孢菌素類,各種頭孢菌素臨床適應(yīng)證

6、,碳青霉烯類,亞胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能 抗菌譜廣：需氧、厭氧(g-,g+)，抗菌活性高 對(duì)ESBLs、AmpC穩(wěn)定，體內(nèi)對(duì)腎去氫肽酶不穩(wěn)定，需加cilastatin，有抽搐等嚴(yán)重CNS反應(yīng)。銅綠假單胞菌耐藥↑美羅培南(Meropenem) ，美平 抗菌譜 抗菌活性同亞胺培南，體內(nèi)對(duì)腎去氫肽酶穩(wěn)定，不需加酶抑制劑，抽搐等CNS反應(yīng)明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染。帕尼

7、培南(Panipenem), 克倍寧(帕尼培南/倍他米隆) 抗菌譜 抗菌活性同亞胺培南，應(yīng)用與Betamipron合劑，抽搐等CNS反應(yīng)明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染治療。厄他培南(ertapenem) 對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、厭氧菌抗菌作用強(qiáng) 對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌作用差 t1/2ke 4.3-4.6h 用于腹腔感染、HAP、CAP(1g qd),β內(nèi)

8、酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑,氨基糖苷類(1),特點(diǎn)：抗菌譜廣、殺菌劑、對(duì)G-b、金葡菌有效 蛋白結(jié)合率低、耳腎毒性，用于G-b，葡萄 球菌感染，有指征應(yīng)用，不宜作為門急診一 線藥新霉素 毒性大，只作局部用鏈霉素 抗結(jié)核，心內(nèi)膜炎、布氏桿菌病等的聯(lián)合用藥卡那霉素 耐藥菌增多、毒性大、現(xiàn)應(yīng)用較少，對(duì)銅綠假單胞菌無效,氨基糖苷類(2),適用

9、于各種G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌、腸球菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等感染、厭氧菌(主要厭氧球菌)感染、空腸彎曲菌、幽門螺桿菌感染肝、膽汁、前列腺、痰液中濃度較高 酯化物肝毒性，紅霉素口服胃腸道反應(yīng),大環(huán)內(nèi)酯類,新大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較,新大環(huán)內(nèi)酯類臨床適應(yīng)證,院外獲得的上、下呼吸道感染 由常見病原菌(包括流感桿菌)、其他病原微生物所致者皮膚軟組織感染：葡球、化膿性鏈

10、球菌泌尿生殖系感染：衣原體、脲原體、淋球菌等免疫缺陷者感染：分枝桿菌(鳥、龜?shù)?、鼠弓形體等其他：空腸彎曲菌腸炎，萊姆 病(Lyme dis),林可霉素類,林可霉素(潔霉素) Lincomycin克林霉素(氯潔霉素) Clindamycin耐藥金葡菌、厭氧菌骨、骨髓中藥物濃度可達(dá)血濃度0.3-2倍以上用于敏感葡萄球菌感染，與其他抗菌藥聯(lián)合用于厭氧菌感染不良反應(yīng)：腹瀉，氯潔發(fā)生率低于潔霉素 不可靜注、靜滴(林

11、可2g至少250ml，克林600mg至少100ml),四環(huán)素類,四環(huán)素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素常見病原菌對(duì)其耐藥率高、生物利用度低(口服) 不良反應(yīng)多見(骨骼、齒、肝、腎等)適用于 支原體肺炎、衣原體感染、立克次體病、布氏桿菌病、霍亂、回歸熱8歲以下小兒、孕婦、乳婦避免用,氯霉素,傷寒、副傷寒等沙門菌感染、流感嗜血桿菌、厭氧菌適用于敏感菌所致化膿性腦膜炎、腦膿腫等。 不宜用

12、于輕癥感染，不可作為預(yù)防用藥 應(yīng)用中隨訪周圍血象,萬古霉素、去甲萬古霉素,對(duì)葡萄球菌(MRSA等)、腸球菌、鏈球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐藥菌MRST1/2 4-8h，主要自腎排出 24h 80-90% 血藥濃度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致嚴(yán)重肺部感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥等，不良反應(yīng)、腎、耳毒性、皮疹等 萬古 1-2g/日，去甲萬古 0.8-1.6g/日，分2次緩慢靜滴,

13、替考拉寧(teicoplanin),對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE 抗菌作用與萬古霉素相仿，對(duì)溶血性葡萄球菌等CONS作用差于萬古霉素。半衰期長(zhǎng) 45~100h，腎功減退者更長(zhǎng) 尿排出50％，血、腹透不能清除成人每日200－400mg(3-6mg/kg/日)靜或肌注 臨床有效率85％。 耳腎毒性較輕，局部反應(yīng)少。,磷霉素 Fosfomycin,全化學(xué)合成，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，

14、分子小廣譜抗菌：金葡、大腸、沙雷、志賀菌抗菌活性高，抑菌率>90%，銅綠假單胞79％，奇異變形77％，其他變形52％體內(nèi)分布廣泛，不良反應(yīng)輕微(胃腸，過敏皮疹)磷霉素鈣鹽：口服吸收較差，用于尿感、腸道感染 磷霉素鈉鹽：可用于中、重癥感染 4-12g/日，嚴(yán)重16g/日 磷霉素氨丁三醇(散劑) 5.631g-3g磷霉素 單劑治療單純性下尿感,對(duì)耐藥革蘭陽性球菌有效新藥,鏈陽性菌素類 Streptogramins

15、 奎奴普丁－達(dá)福普汀(Quinupristin-Dalfopristin, synecid)惡唑 烷酮類(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid酮內(nèi)酯類(Ketolides)：Telithromycin, 對(duì)MRSA作用差甘氨酰環(huán)素類(Glycylcyclines)：Tigecycline替加環(huán)素酸性環(huán)脂肽類 Daptomycin 達(dá)托霉素,氟喹諾酮類,氟喹諾酮類,沿用品種治療g-b所致下呼吸道、尿路(

16、前列腺)、腹腔、骨關(guān)節(jié)、腸道感染、傷寒等大腸埃希菌對(duì)其耐藥者達(dá)50％以上，不合理臨床應(yīng)用結(jié)果，獸用(?)不宜用于社區(qū)獲得上、下呼吸道感染(肺鏈、溶鏈) 新品種對(duì)肺炎鏈球菌(PSSP、PISP、PRSP)、溶血性鏈球菌、金葡菌(MSSA)活性↑，可用于CAP、中耳炎、竇炎等，仍用于尿路感染等對(duì)厭氧菌作用增強(qiáng)對(duì)非典型病原、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌作用增強(qiáng)大腸埃希菌交叉耐藥,喹諾酮類藥物應(yīng)用時(shí)均需注意,避免用于18歲以下未成年

17、人、孕婦、乳婦(作用機(jī)制，動(dòng)物毒性)避免用于癲癇等CNS疾患者腎功能不全者按減退程度減量用藥，老年人腎功↓ 正常劑量應(yīng)用可致抽搐、精神改變等嚴(yán)重不良反應(yīng)4. 注意少數(shù)患者可發(fā)生嚴(yán)重不良事件 抽搐、精神異常、肌腱斷裂、QTc↑(尖端扭轉(zhuǎn)室速)、光毒性,治療深部真菌病新藥,兩性霉素B含脂復(fù)合物 與沿用兩性B(去氧膽酸鹽)比，腎毒性↓，某些品種全身反應(yīng)減少 兩性B脂質(zhì)復(fù)合體AmB lipid co

18、mplex,ABLC,Abelcet 兩性B膠質(zhì)分散體AmB colloidal dispersion,ABCD,Amphotec 兩性B脂質(zhì)體Liposome AmB, L-AmB,AmBisome伏立康唑Voriconazole屬新一代三唑類棘白菌素類(echinocandins) 卡泊芬凈(caspoofungin) 用于念珠菌病，其他藥物無效的侵襲性曲霉病，對(duì)隱球菌無效。伊曲康唑注射劑 曲霉病治療,

19、聯(lián)合用藥作用,協(xié)同作用 繁殖期殺菌劑＋靜止期殺菌劑 (青、頭孢) (氨基糖苷類)2. 延緩耐藥性產(chǎn)生 利福平＋I(xiàn)NH，兩性B＋5FC擴(kuò)大抗菌譜 需氧革蘭陰性菌＋厭氧菌 混合感染,聯(lián)合用藥適應(yīng)證,病因不明嚴(yán)重感染(粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱等)單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重混合感染單一抗菌藥不能有效控制的心內(nèi)膜炎或敗血癥

20、 腸球菌心內(nèi)膜炎－氨芐+慶大 綠膿桿菌敗血癥－哌拉西林+慶大需長(zhǎng)期用藥有產(chǎn)生耐藥可能者 INH+利福平，兩性B＋FC,抗菌藥局部應(yīng)用,皮膚、粘膜局部用藥盡量避免 無效、可致過敏，耐藥 治療劑量下大多體腔內(nèi)可達(dá)有效藥物濃度局部用藥需具備條件刺激性小，局部組織可耐受不易吸收，避免毒性反應(yīng)發(fā)生殺菌力強(qiáng)，不易出現(xiàn)耐藥菌株,局部用藥,新霉素溶液、軟膏桿菌肽軟膏吡咯類抗真菌藥外用磺胺醋酰鈉(

21、15-30%)甲磺滅膿(10%懸液) 磺胺嘧啶銀鹽(1%冷霜)青霉素類避免局部應(yīng)用,抗感染藥預(yù)防應(yīng)用,預(yù)防1－2種特定的病原感染－有效 預(yù)防所有細(xì)菌等入侵－無效，不良后果不良后果 耐藥菌感染發(fā)生率增加 藥物不良反應(yīng)增多 醫(yī)藥費(fèi)增加,引入PK/PD概念 合理用藥,時(shí)間依賴性(time-dependent) β內(nèi)酰胺類 PAE短或無 血及體液濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌可生長(zhǎng)繁殖 體內(nèi)藥物濃度超過M

22、IC時(shí)間>40%給藥間期，可達(dá)≥85％臨床療效，超過60－70％給藥間期，可達(dá)最大殺菌作用濃度依賴性(concentration-dependent) 氨基糖苷類、喹諾酮類 PAE長(zhǎng)Cmax/MIC > 8-10 AUC 24/MIC 25－63(肺炎鏈球菌等下呼吸道感染) 嚴(yán)重g-b感染 100－125減少耐藥性產(chǎn)生 Cmax/MIC>10,AUC/MIC≥100(g-b)≥30(g+

23、c),T>MIC模式圖,青霉素類、頭孢菌素類等應(yīng)一日多次給藥(t1/2ke長(zhǎng)者例外) 哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟等qd給藥影響療效氨基糖苷類、氟喹諾酮類，每日1－2次給藥 重癥感染仍可q8h給藥(氨基糖苷類),1）典型病原感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎,病原菌肺炎球菌肺炎流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷白桿菌,女，29歲，發(fā)熱伴咳嗽、咳痰3天。PE(-). SP,2002.03.31,2002.04.03,男

24、，14歲，發(fā)熱3天，呼吸困難1天，神智不清6小時(shí)。WBC 2.7 109/L， LYM 0.4。金葡菌,06/5/27,06/5/30,06/5/31,06/6/1,06/6/5,06/5/28,06/5/28,女，40歲，發(fā)熱、咳嗽、咯血1周。既往有風(fēng)心二狹史。WBC11.4 109/L 。肺克,06/5/9,06/5/17,06/5/17,06/5/9,06/5/9,病史癥狀體征胸部影像學(xué)輔助檢查治療反應(yīng)鑒別診斷：非

25、典型CAP、傳染性肺疾病、非感染性肺疾病,診斷---典型病原感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎,2）非典型病原感染導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎,病原：肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)桿菌流行病學(xué)：經(jīng)呼吸道傳播，可有小范圍流行癥狀：呼吸--中度發(fā)熱和干咳，重者ALI/ARDS； 肺外--全身、神經(jīng)、消化、腎、心、電解質(zhì)體征：較少實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC、血清學(xué)抗體、病原培養(yǎng)、分子生物學(xué)影像學(xué)：多發(fā)階段性病灶、重者發(fā)展為ARDS治

26、療：應(yīng)用細(xì)胞內(nèi)抗生素治療有效，如紅霉素、喹喏酮等,經(jīng)典的非典型肺炎影像學(xué)-case 1男，54歲，發(fā)熱、咳嗽1周，呼吸困難1天，多系統(tǒng)功能受損，紅霉素治愈,2002.10.27,2002.10.30,經(jīng)典的非典型肺炎影像學(xué)-case 2男，59歲，發(fā)熱、咳嗽9天，呼吸困難1天，多系統(tǒng)功能受損，紅霉素有效,男性，34歲，發(fā)熱10天，呼吸困難1天。PE：支氣管呼吸音。紅霉素治療,臨床表現(xiàn)：急性感染+呼吸道表現(xiàn)（伴GI/KD/CNS/E

27、T/HP異常）胸部影像學(xué)：肺內(nèi)浸潤(rùn)病灶病原學(xué)—細(xì)菌（呼吸道分泌物、血或胸液）病原學(xué)—抗原（呼吸道分泌物直接涂片熒光抗體檢測(cè)）病原學(xué)—抗體（雙份抗體效價(jià)）間接免疫熒光法?4x (?1:128)試管凝集法?4x (?1:160)微量凝集法?4x (?1:64)病原學(xué)—抗體（單份血清）間接免疫熒光法?4x (?1:128)試管凝集法?4x (?1:160),診斷--非典型肺炎(嗜肺軍團(tuán)菌肺炎）,3）吸入性肺炎,病因+誘因：

28、口腔手術(shù)、醉酒、全麻感染好發(fā)部位：與體位相關(guān)，上下葉后段、背段臨床表現(xiàn)：癥狀--常見肺炎相似+咳大量膿臭痰 體征--依部位不同表現(xiàn)不一樣胸部影像學(xué)病原菌,男，55y，發(fā)熱12天，可大量膿臭痰。既往：DM+拔牙PE: 左下肺濕啰音,4）免疫功能低下肺內(nèi)感染,病毒真菌卡氏肺孢子蟲肺炎,男，44歲，腎移植術(shù)后3個(gè)月，發(fā)熱4天，呼吸困難1天。CMV,2002.04.22,2002.04.24,2002.04

29、.22,曲菌,67y 男，腎移植術(shù)后3個(gè)月出現(xiàn)發(fā)熱和干咳,AIDS合并卡肺孢子蟲感染,女，51y，發(fā)熱/呼吸困難2周,病例一,葉建軍，男，35歲，病案號(hào)： D0150676反復(fù)發(fā)熱4天于2006年1月30日入院。于2006年1月26日桑拿浴后出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫達(dá)38℃，次日出現(xiàn)頭頸痛，就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，給予氨芐西林+雙氯西林抗感染治療，效果欠佳。查血常規(guī)：白細(xì)胞9.9?109/L，中心粒細(xì)胞77％，尿常規(guī)：蛋白2+，紅

30、細(xì)胞3～6個(gè)/高倍視野，收入住院。,病例一 入院檢查,體溫 39.5℃，脈搏106次/分，呼吸 20次/分，血壓 120/70mmHg。雙側(cè)扁桃體1°腫大，雙肺呼吸音增粗，未聞及干濕性啰音白細(xì)胞9.7?109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.9％肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）達(dá)76U/l，血糖8.4mmol/L心肌酶指標(biāo)提示明顯升高：肌酸激酶（CK）達(dá)1240U/L，肌酸激酶-心肌同功酶（CK-MB）88U/L，LDH達(dá)5

31、87U/L 痰培養(yǎng)：草綠色鏈球菌 口咽含漱液及氣管吸取液送省疾病中心檢測(cè)，RTPCR法檢測(cè)出乙型流感病毒,病例一,發(fā)病后第4日患者胸片顯示以右下肺為主的少量斑片狀陰影，至第5日胸部CT就顯示雙下肺實(shí)變，病情明顯進(jìn)展。至第8日患者肺部病變達(dá)高峰，進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為雙中下肺實(shí)變，雙側(cè)肋膈角消失。,發(fā)病后第4天 發(fā)病后第8天 發(fā)病后第5天,C1,C2,C3,病例一 診斷,重癥肺炎（B型流感病毒）Ⅰ型呼吸衰竭肺炎旁積液，心

32、包積液多臟器功能損害感染性休克,病例一 治療,使用無創(chuàng)BIPAP呼吸機(jī)通氣，吸氧流量10L/l PB700呼吸機(jī)無創(chuàng)鼻面罩通氣，PSV+PEEP模式，壓力支持18cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）4cmH2O 拜復(fù)樂0.4 Q12h 丙種球蛋白20g?5天 金剛烷胺0.1 每日2次 清開靈凍干 1.2 ivgtt qd ?10天,病例一,最高體溫：第一天：39.6℃ 第二天: 38.4℃

33、 第三天：37.2℃ 復(fù)查胸部CT：肺部實(shí)變基本吸收，只遺留雙側(cè)胸腔積液，抽液檢驗(yàn)提示肺炎旁積液,3. 非感染性肺部疾病限制性肺疾病原發(fā)性肺疾病肺部腫瘤胸膜疾病……,彌漫性間質(zhì)性肺病,原發(fā)性肺病---肺泡蛋白沉積癥,女，16y，無誘因胸悶1個(gè)月。雙肺濕啰音,女，31y, “間斷咳嗽、咳痰2個(gè)月，加重伴活動(dòng)后喘憋9天”于2006年1月28日以“雙肺感染”收入院,COP,嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎,2006/