胰島素泵的強(qiáng)化治療和的應(yīng)用

1、胰島素泵的強(qiáng)化治療和的應(yīng)用,北京軍區(qū)總醫(yī)院呂肖鋒,科室用泵情況,1.1998年開始應(yīng)用2.至今累計(jì)應(yīng)用泵743人次/8年長期安裝胰島素泵100余人次,胰島素泵的概念,持續(xù)皮下胰島素輸注 continuous subcutaneous insulin infusion,CSII 簡(jiǎn)稱胰島素泵.,什么是胰島素強(qiáng)化治療,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,,定義,基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素用來調(diào)整兩餐間和

2、夜間的肝糖原輸出。水平幾乎保持不變?nèi)焖杩偭康?0% 餐前大劑量用來處理食物中的葡萄糖使其進(jìn)入骨骼肌的胰島素1小時(shí)出現(xiàn)胰島素尖銳峰值 控制餐后高血糖每餐劑量占全天總量的10% to 20%校正劑量胰島素校正高血糖時(shí)需要補(bǔ)充的胰島素,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)狀態(tài): 血糖70--110mg/dl, 分泌1u/1h高血糖時(shí): 分泌5u/1h低血糖時(shí) (＜ 5 0mg/dl ):

3、 停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期: 內(nèi)源胰島素5min, 靜脈注射外源胰島素20min C-P : 5% 在肝臟代謝; C-P半壽期 : 11.1 min; C-P 外周血濃度是 胰島素的5倍,泵的發(fā)展歷史及趨勢(shì),分 類：,閉環(huán)式 包括：血糖感受器、

4、 電子計(jì)算機(jī) 注射泵 開環(huán)式 不用血糖感受器.,美國胰島素泵的使用情況使用胰島素泵的病人總數(shù),,Market $ outside US,,Market $ in US,Source: Sales extrapolated from Medtronic Minimed and Disetronic Annual Reports, Internal Lilly D

5、ata,Key Markets Outside US:Germany France UKItaly Netherlands Scandinavia Switzerland,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1997,1998,1999,2000,Insulin Pump Use Is Growing Significantly In the US and Internationally,Total Number of Pump

6、 Users Approaching 145,000 in US: 45,000 outside the US,2001,$290M,,,,USD (millions),泵的種類：,瑞士產(chǎn)H-TRON Y100型胰島素泵美國產(chǎn)Minimed 各型胰島素泵 韓國產(chǎn)（DANA、With me）國產(chǎn)：鼎濤-圣唐 福尼亞 安姆,胰島素泵治療原理,胰島素泵是一種裝有短效或超短效胰島素的微電腦裝置，通過一條很細(xì)的軟管與皮下注射針相連，按

7、照預(yù)先設(shè)計(jì)的程序按時(shí)定量向體內(nèi)輸注胰島素，模擬正常生理狀態(tài)下胰島素的分泌模式，達(dá)到血糖控制的最佳方法。,,胰島素泵治療與多次注射胰島素強(qiáng)化治療的比較,胰島素泵藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),提供基礎(chǔ)胰島素注射，占全天總量40-50% 給藥途徑 T 1/2 胰島素泵 13-20min 人體 6-8min 靜脈 8-16mi

8、n 皮下 2-4h,胰島素泵的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)點(diǎn),使用短效胰島素，有利于吸收一個(gè)固定的注射部位，避免了胰島素吸收的差異性胰島素不在皮下堆積（“皮下的胰島素庫”），減少了運(yùn)動(dòng)后的低血糖的危險(xiǎn),CSII 與 MDI 的區(qū)別,胰島素強(qiáng)化治療的益處,DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果,1441例 1型DM 6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn) ↓76%,視網(wǎng)脈病變進(jìn)展 ↓54%,

9、增殖 性視網(wǎng)脈病變等 ↓47%;尿白蛋白≥300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率 ↓ 60%,英國UKPDS 結(jié)果,5102例2型 DM治療研究, 強(qiáng)化治療: DM任何并發(fā)癥發(fā)生 ↓25%, 微血管病變 ↓25%, P = 0.0099 心肌梗塞 ↓16%, P = 0.052白內(nèi)障摘除 ↓24%, P = 0.046視網(wǎng)膜

10、病變 ↓21%, P = 0.015白蛋白尿 ↓33%, P = 0.0006,胰島素泵治療的好處,糖尿病血糖控制水平更好 嚴(yán)重低血糖的發(fā)生更少 可以處理黎明現(xiàn)象 生活質(zhì)量得到更大提高 不會(huì)因進(jìn)餐的早晚而產(chǎn)生焦慮,其 他,1、 增加體重輕微 2、 短期應(yīng)用的好處也是顯而易見的 一是可以使胰島得到暫時(shí)休息 二是改善一相

11、胰島素分泌,胰島素泵治療糖尿病臨床觀察,北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科呂肖鋒,目 的,主要目的：比較胰島素泵(CSII)和多次皮下注射胰島素(MSII)治療糖尿病患者降低血糖的療效 次要目的：比較各種泵的療效、穩(wěn)定性、安全性,分為兩組：,CSII組：306例（1999-10至2003-11應(yīng)用胰島素泵的患者） 胰島素皮下連續(xù)注射法（Continues Subcutaneous Insulin

12、 Injection，CSII）MSII組：310例（同期接受MSII治療基礎(chǔ)狀況相似的患者） 胰島素多次皮下注射法（Multiple Subcutaneous Insulin Injection，MSII）,1.2 方 法,1.2.1 胰島素給藥方法: CSII組采用瑞士產(chǎn)H-TRONV100型泵（12例）、 韓國產(chǎn)DANA胰島素泵（10例）

13、、 美國MiniMed507C型泵（68例）、 國產(chǎn)圣唐型胰島素泵（216例）。 經(jīng)皮下輸入丹麥產(chǎn)諾和靈短效(R)胰島素,1.2.2 胰島素泵的安裝與退出:,一般以血糖控制達(dá)到了預(yù)期目標(biāo)或符合手術(shù)條件并穩(wěn)定3-7天作為撤泵條件，但其中長期用泵或購泵終生使用者不在其列。,預(yù)期目標(biāo)：,以早晨空腹血糖3.5～7.0mmoL/Ｌ、餐后2h<9.0mmoL/Ｌ、睡前血糖<8.0mmoL/Ｌ為

14、預(yù)期控制目標(biāo),2、 結(jié) 果,,,圖1 兩組血糖達(dá)到預(yù)期控制目標(biāo)所需的天數(shù),注：CSII組與MSII組達(dá)到預(yù)期控制目標(biāo)所需的天數(shù)比較，Ｐ<0.01。,,血糖達(dá)標(biāo)天數(shù),1,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,MSII組,CSII組,表2 CSII組和MSII組低血糖發(fā)生率,注：CSII組與MSII組低血糖發(fā)生率比較，Ｐ<0.01。,,,,圖2 CSII組和MSII組血糖達(dá)標(biāo)后胰島素用量,注:兩組胰

15、島素用量比較，Ｐ<0.05。,,胰島素用量,1,,,,,,,10,20,30,40,50,表3 各泵組治療前后的血糖值,注:各組間各時(shí)段比較，均為Ｐ>0.05。,表4 各泵組治療期間低血糖發(fā)生率,表5 CSII組（手術(shù)前后均用胰島素泵）和MSII組手術(shù)前后的血糖,注:CSII組與MSII組手術(shù)前及手術(shù)后第1天比較， Ｐ>0.05；兩組治療第2、3天與治療前比較，均為Ｐ<0.01。,表7 CSII組和MSII

16、組的血糖達(dá)標(biāo)率,注：CSII組與MSII組術(shù)后達(dá)標(biāo)天數(shù)比較，Ｐ0.05。,結(jié) 論,CSII比MSII控制血糖更為迅速、理想、低血糖發(fā)生率低、所需胰島素少，各種泵之間（包括國產(chǎn)的和各種進(jìn)口泵）具有相同的降糖效果和可靠的穩(wěn)定性、安全性,胰島素泵應(yīng)用方法,如何算胰島素泵使用者的基礎(chǔ)量和餐前量？,1、一直在用胰島素的患者改用泵2、從未注射過胰島素的患者改用泵,已用胰島素患者用量計(jì)算方法,用泵前總量

17、 ×75% 用泵總量 ×50% ×50% 基礎(chǔ)量總量 餐前量總量 ×1/24 1/3 1/3 1/3 基礎(chǔ)量 早餐 午餐 晚餐,泵入胰島素的分配2（未用過胰島素

18、）,全天胰島素的總量=0.44*實(shí)際體重（kg）全天基礎(chǔ)量=全天餐前量,胰島素泵用何種胰島素？,動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物:諾和銳 優(yōu)泌樂 血糖.糖化血紅蛋白.低血糖 胰島素量,The Rapid Onset and Short Duration of Action of Humalog® Is Otimal for CSII,Zinman B et al. Diabetes 1997;46:44

19、0-443.,Results in type 1 patients following test meal,Humalog® Used in CSII Reduces Postprandial Blood Glucose Across Studies,*dinner postprandial ?dinner 2-hour postprandial?mean 2-hour postprandial

20、 §test meal 2-hour postprandial,Mean Postprandial Blood Glucose (mmol/L),Renner et al.*,Johansson et al.?,Melki et al.?,<0.0001,Author,Humalog,Regular Human Insulin,P value,8.3,<0.001,8.1,9.6,8.26,9

21、.90,<0.001,,7.2,Renner R et al. Diabetes Care 1999;22:784-788.,Melki V et al. Diabetes Care 1998;21:977-982.Johansson UB et al. Diabetes Metab 2000;26:192-196.,Raskin et al.§,9.64,12.53,0.001,Raskin P et al. J

22、Diabetes Compl 2001;15:295-300.,Humalog® Use in CSII Consistently Reduces HbA1c In Clinical Trials,,Baseline,,Regular human insulin,,Humalog,,HbA1c (%),,,,,,,,,,A,B,C,,,P=0.047,P=0.004,,P<0.02,,C. Renner R et a

23、l. Diabetes Care 1999;22:784-788. D. Raskin P et al. Journal of Diabetes & Its Complications 2001;15:295-300.,,,,,A. Johansson UB et al. Diabetes Metab 2000;26:192-196. B. Zinman B et al. Diabetes 1997; 46:440-4

24、43.,D,,,,P=0.004,Humalog® Does Not Increase Hypoglycemia When Used in CSII,P value,NS,Safety Parameters in Four Studies of Humalog® in CSII,Humalog,Regular Human Insulin,,,Occlusions or Hyperglycemia,Occlusions

25、 or Hyperglycemia,Severe Hypoglycemia,Severe Hypoglycemia,n,Episodes,n,n,n,,,Episodes,Episodes,Episodes,A*,9,17,12,22,9,24,15,34,B*,8,16,4,4,12,23,5,6,C*,21,57,13,42,21,61,13,51,D*,23,45,55,157,22,47,50,152,ALL,61,135,84

26、,225,64,155,152,243,,,,Beattie SD et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;50 (Suppl 1): S82.*Data on file, Eli Lilly and Company,Humalog®: Summary,When compared with regular human insulin, use of Humalog as a meal-ti

27、me insulin in patients with diabetes provides improved postprandial control lower risk of hypoglycemia more convenient timing of injection,Humalog® In CSII: Summary,When compared with regular human insulin, Huma

28、log used in CSII results in reduced HbA1c reduced postprandial blood glucose similar or lower risk of hypoglycemia,胰島素量,人胰島素 胰島素類似物 餐前大劑量增加10-20% 基礎(chǔ)量增加10-20%,,目前血糖水平控制目標(biāo)血糖水平攝入碳水化合物量胰島素敏感系數(shù)碳水化

29、合物系數(shù)體內(nèi)剩余活性胰島素量,大劑量計(jì)算基于的參數(shù) :,碳水化合物/胰島素比例,計(jì)算公式 ＝每天碳水化合物（克數(shù)）／全天胰島素總量含義：1u胰島素所利用的碳水化合物的克數(shù)由每個(gè)人的胰島素敏感性決定一般為10-15g/1u，超重或肥胖可達(dá)5g/1u，消瘦者為20g/1u,胰島素降血糖系數(shù),計(jì)算公式＝1500/全天Ins總量意義：每1u胰島素大約可降低的血糖（mg/dl）受以下因素影響：DKA、腎功能衰竭、使用糖皮質(zhì)激

30、素、體重的顯著變化、體力活動(dòng),Skyler JS et，Diabetes Care 1982,,胰島素追加劑量,計(jì)算公式＝（實(shí)際血糖-目標(biāo)血糖mg/dl）÷胰島素降血糖系數(shù)應(yīng)用：調(diào)節(jié)餐前過高或過低血糖時(shí)的Bolus；糾正餐后的高血糖,胰島素泵治療的餐前給藥,血糖(mmol/l) 給藥時(shí)間 11.0 餐前60分給予,胰島素泵治療的基礎(chǔ)率,四個(gè)基礎(chǔ)率 四 –五基礎(chǔ)率

31、0Am-4Am 0Am-4Am4Am-8Am 4Am-8Am8Am-9Pm 8Am-5Pm 9Pm-0Am 5Pm-9Pm 9Pm-0Am60%患者需要在黎明時(shí)增加胰島素用量,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥,主要適應(yīng)癥1型 DM妊娠 DM2型 DM---簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可強(qiáng)化治療特殊情

32、況黎明現(xiàn)象胃輕癱神經(jīng)病變 擇期手術(shù)和應(yīng)激狀態(tài)肝硬化并糖尿病,胰島素強(qiáng)化治療的方案,短期胰島素泵強(qiáng)化治療的方案 1: 新診斷的 2型DM 2: 口服降糖藥失效,新診斷的2型DM 短期胰島素泵強(qiáng)化治療帶來長期血糖的控制,,例數(shù)：138例 方法：胰島素泵強(qiáng)化2周 結(jié)果： 緩解率（不需口服降血糖藥治療，血糖控制理想） 3個(gè)月：72.6

33、% 6個(gè)月: 67.0% 12個(gè)月: 47.1% 24個(gè)月: 42.3% 促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌的恢復(fù),短期胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能與胰島素抵抗的影響,,圖1. CSII組治療前后IVGTT胰島素分泌曲線（n=19）,結(jié) 果,,圖2. CSII組治療前后SIM的變化,P=0.009,小

34、結(jié) 高血糖毒性:可以引起β細(xì)胞分泌衰減 加重胰島素抵抗。 高血糖毒性短期得到控制: β細(xì)胞分泌衰減、胰島素抵抗 可以逆轉(zhuǎn)。 2型DM 短期的胰島素強(qiáng)化治療，可以得到 較長的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定。,結(jié) 論,·高血糖壓力下, β細(xì)胞并沒有死亡,它只是暫時(shí)閉上了眼睛,雖

35、然高血糖對(duì)它有強(qiáng)烈的毒性,但是它還是頑強(qiáng)地活著。·高血糖毒性短期得到控制: 這種治療使B細(xì)胞功能從風(fēng)燭殘年恢復(fù)到風(fēng)華正茂的水平。 當(dāng)然我們還沒有勇氣說,我們要把糖尿病的帽子甩到太平洋里去,但我們可以說:再見,糖尿病,3年以后再見！,,,,空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平 全日胰島素總量已減少到30u以下 空腹血漿C肽＞0.4nmol/L， 餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L 應(yīng)激已消除

36、,2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療重新恢復(fù)口服藥治療指征,從經(jīng)驗(yàn)中體會(huì)挑戰(zhàn),國內(nèi)胰島素泵治療的豐富經(jīng)驗(yàn)：開展泵治療近10年糖尿病治療的有力武器經(jīng)驗(yàn)與挑戰(zhàn)：,憑經(jīng)驗(yàn)設(shè)置大劑量,劑量設(shè)大了：產(chǎn)生低血糖…,劑量設(shè)小了：餐后高血糖…追加胰島素造 成低血糖,,目前血糖水平控制目標(biāo)血糖水平攝入碳水化合物量胰島素敏感系數(shù)碳水化合物系數(shù)體內(nèi)剩余活性胰島素量,大劑量計(jì)算基于的參數(shù) :,Active Insulin （活性胰島素）

37、,概念,Active Insulin （活性胰島素） 上次已經(jīng)輸注到體內(nèi)的、尚未使用的大劑量胰島素。Insulin Stacking （胰島素累積）在使用補(bǔ)充大劑量校正高血糖時(shí)體內(nèi)仍有顯著的活性胰島素量。,藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)的比較,藥代動(dòng)力學(xué)：輸注以后，在一段時(shí)間人體內(nèi)對(duì)胰島素的作用；一般與胰島素在血液中達(dá)到達(dá) “峰值”水平的速度相關(guān)，即胰島素在血液中出現(xiàn)的速度有多快。藥效學(xué)：胰島素如何影響人體的研究；一

38、般與胰島素具有降糖效應(yīng)的時(shí)間長短有關(guān)，即胰島素在細(xì)胞水平實(shí)際降低血糖值需要多長時(shí)間 (更準(zhǔn)確) 。過去總認(rèn)為胰島素活性只與達(dá)峰時(shí)間或動(dòng)力學(xué)相關(guān), 因此會(huì)簡(jiǎn)單認(rèn)為剩余胰島素是線性遞減曲線.,PK ≠ PD,藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的比較,,Data from Mudaliar et al,Diabetes Care,1999,,p. 1501,峰值百分比,時(shí)間 (分鐘),主要面臨的問題,直到現(xiàn)在，我們往往會(huì)未考慮活性胰島素的存在。而活性

39、胰島素的計(jì)算是非常復(fù)雜的，如果沒有幫助，幾乎不可能很精確的估算活性胰島素的剩余量。,計(jì)算活性胰島素的猜測(cè)方法,通常計(jì)算活性胰島素的方法常常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來猜測(cè)—根據(jù)胰島素濃度峰值和線性消除來推算。如：顯示胰島素剩余量：- 1 小時(shí)– 70% 劑量為起作用- 2 小時(shí)– 40% 劑量為起作用- 3 小時(shí)– 10% 劑量為起作用- 4 小時(shí)– 0% 劑量為起作用,,不同時(shí)間點(diǎn)活性胰島素(Lispro/Aspart)百分比％,

40、在 2 小時(shí) 40 分時(shí)51% of 胰島素仍有活性,胰島素活性隨時(shí)間的變化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,60

41、0,700,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,速效型,,,,,常規(guī)型,胰島素的活性 (GIR),時(shí)間 (小時(shí)),胰島素藥效學(xué)數(shù)據(jù),,,Adapted from Henry R: Diabetes Care 1999,活性胰島素與時(shí)間的關(guān)系曲線,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,速效型,,,,常規(guī)型,,,,,,殘留

43、量百分比,時(shí)間 (小時(shí)),我們所知道的,最常見的大劑量錯(cuò)誤:低估攝入的碳水化合物量輸注太多的補(bǔ)充胰島素來克服餐后高血糖值目前用于避免“胰島素累積”的傳統(tǒng)方法和公式傳統(tǒng)方法 (如：預(yù)估每小時(shí)消耗大劑量胰島素25% 或只使用常用量的 50%)拙劣的方法 (如：調(diào)高餐后血糖控制目標(biāo)),影響活性胰島素因素,兒童 – 在兒童中活性胰島素持續(xù)時(shí)間較短. 而且個(gè)體差異很大,要解決此問題,你必須減少活性胰島素量運(yùn)動(dòng) – 運(yùn)動(dòng)能使活

44、性胰島素量持續(xù)時(shí)間縮短個(gè)體化治療– 通過CGMS測(cè)量血糖來判斷胰島素作用持續(xù)時(shí)間,關(guān)于活性胰島素,,使用活性胰島素概念 是為了防止本次大劑量的過量輸注，建立保守的大劑量估計(jì)值!,治療中的經(jīng)驗(yàn),糖尿病急性并發(fā)癥糖尿病禁食鼻飼高熱量飲食--------基礎(chǔ)胰島胰島素的應(yīng)用,治療中的經(jīng)驗(yàn),短期胰島素泵治療 如何改為多次胰島素注射 如何改為口服降血糖藥物 如何改口服降血糖藥物加