白血病概述

1、,急性白血病定義與分型,一、定義,急性白血病(acute leukemia AL)是造血干細胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時骨髓中異常的原始及幼稚細胞（白血病細胞）大量增殖并浸潤各種器官和組織，抑制正常造血。臨床表現(xiàn)主要為貧血、出血、感染、肝、脾和淋巴結(jié)腫大等。,,二、分型 1976年，F(xiàn)AB分型。 1986年，MIC分型。 2001年，WHO分型。,FAB分型（…≥30%，而WHO ≥ 20%）,M0 急性髓細胞性白血病微

2、分化型；M1 急性粒細胞白血病未分化型；M2 分兩型，M2a原始粒細胞白血病部分分化型、 M2b以異常的中性中幼粒細胞增生為主；M3 顆粒增多的早幼粒細胞白血病， 又分為兩型，即M3a(粗顆粒型)、 M3b(細顆粒型）；M4 粒-單核細胞白血病，此型白血病骨髓中及外周血中有粒系及單核細胞系兩種細胞均增生；M4E0M5 單核細胞白血??；根據(jù)分化程度，又分為M5a(未分化型) 、 M5

3、b(部分分化型) M6 紅白血病M7 急性巨核細胞白血病,L1、L2、L3,ALL共3型,MIC分型,1986：M：Morphology（形態(tài)學）FAB為基礎(chǔ)I：Immunology（免疫學）流式細胞術(shù)C：Cytogenetics（細胞遺傳學）染色 體分析,系列相關(guān)分化抗原,T細胞：CD2、CD3、CD7 B細胞：CD10、CD19、CD22 粒細胞：CD13、CD33 單核細胞：CD14

4、 造血干/祖細胞 CD34 紅細胞：抗血型糖蛋白 巨核細胞：CD41、CD42、CD61,ANLL免疫標記,ALL免疫表型,白血病免疫學積分系統(tǒng)（EGIL，1998）,分值 B系 T系 髓系2 CD79a CD3 MPO C

5、yCD22 TCR-αβ CyIgM TCR-γδ1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8

6、 CD33 CD10 CD650.5 CD14 CD24 CD7 CD15

7、 CD1a CD64,,,,,根據(jù)積分系統(tǒng)，AL又分為：⑴ 急性未分化型白血病 AUL；⑵ 急性混合細胞白血??；⑶ 伴髓系抗原表達的ALL， 和伴淋巴系抗原表達的ANLL，,WHO分型,2001年基礎(chǔ)：MICM分型形態(tài)學 （morphology）免疫學 (immunology )細胞遺傳學(cytogenetics )分子生物學（molecular bio

8、logy）,,WHO ALL分類,1 B祖細胞ALL：L1L2 1.1 t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL 1.2 t(4;11)(q21;q23) AF4/MLL 1.3 t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 1.4 t(12;21)(p12;q22) ETV/CBF-α,2 T祖細胞ALL: L1L2 t(11;14)(p13;q11) RBTN1/TC

9、RA/D t(10;14)(q22;q11) HOX11/TCRA/D t(8;14)(q24;q11) MYC/TCRA/D,WHO ALL分類,3 伯基特細胞白血病: B，L3為主 t(8;14)(q24;q32) MYC/IGH L3 t(2;8)(p12;q24) IGK/MYC t(8;22)(q24;q11) MYC/IGL,WHO ALL分類,三、急性白血病臨床表現(xiàn),起病急緩不一。一、正常

10、造血受抑表現(xiàn)：㈠ 貧血（RBC減少）乏力、蒼白、頭痛、耳鳴等。㈡ 發(fā)熱（正常WBC減少 免疫力下降 ）感染性； 白血病本身發(fā)熱：腫瘤性。㈢ 出血：（PLT減少、凝血異常、感染、淤滯、浸潤） 皮膚、粘膜出血，月經(jīng)過多，顱內(nèi)出血， DIC等。,,,二、增殖浸潤的表現(xiàn)㈠ 淋巴結(jié)和肝脾腫大： 50%ALL有淋巴結(jié)腫大； 多數(shù)T-ALL有縱隔淋巴結(jié)腫大。,【臨床表現(xiàn)】,,㈡ 骨骼和關(guān)節(jié)：

11、 胸骨下端壓痛是最主要的臨床體征。 關(guān)節(jié)及骨骼疼痛，兒童多見。㈢ 眼部 突眼，綠色瘤，見于急粒。㈣ 口腔和皮膚： 齒齦腫脹 ，多見于ANLL-M4和M5。 皮膚斑丘疹、結(jié)節(jié)。,㈤ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)：（血腦屏障） 腦膜浸潤或腦實質(zhì)局部浸潤或顱神經(jīng)直接浸潤的表現(xiàn)，如頭痛、頭暈，嘔吐、頸強直、昏迷。ALL多見。㈥ 睪丸： 白血病細胞浸潤，單側(cè)無痛性腫大，多見于ALL。

12、 其他器官，如肺、心、消化道、泌尿系統(tǒng)等，并不一定有表現(xiàn) 。,,,,,（一）、血象： 大多白細胞增多，＞10×109/L。 白細胞不增多白血病 WBC<1.0X109/L。 血涂片可見原、幼細胞。 不同程度正細胞性貧血，血小板減少。,四、急性白血病實驗室和其它檢查結(jié)果情況,（二）、骨髓象,1、骨髓增生多呈活躍到極度活躍，少數(shù)增生低 下稱為低增生性急性白血病。 2、白血

13、病性原始細胞占NEC的30%以上，中間 階段細胞缺如，成熟細胞減少呈裂孔現(xiàn)象。 3、正常骨髓成分受抑制。 4、ANLL可見Auer小體。 ANC：全部骨髓有核細胞計數(shù)；NEC：非幼紅細胞計數(shù)。,,有核細胞：成熟紅細胞 1 ：1 1：10,增生極度活躍,增生明顯活躍,,有核細胞：成熟紅細胞 1 ：20 1：50,增生活躍

14、 增生減低,有核細胞：成熟紅細胞 1 ：300,,增生極度減低,,正常骨髓象,AML 骨髓象,,正常和白血病骨髓涂片所見,（三）、細胞化學,正常骨髓,（四）、免疫學檢查 （流式細胞儀）,AML-M3,（五）、染色體和基因檢測,白血病常見的染色體和基因特異改變,一、根據(jù)急性白血病的臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象的改變，大部分病例可作出AL診斷?！　《⒋_定白血病類型以便選擇適當治療方案。根據(jù)細胞形態(tài)、細胞化學或免疫學

15、、染色體等技術(shù)，對AL作出分型診斷。對少數(shù)難以識別者，須采用分子生物學或電鏡檢查綜合分析。,四、急性白血病診斷,中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷：,⑴有白血病細胞浸潤和顱內(nèi)壓升高之癥狀和體征者。⑵腦脊液改變：①壓力＞0.02Kpa(200mm水柱)或＞60滴／分；②白細胞＞0.01×109／L；③涂片見到白血病細胞；④蛋白＞450mg/L。⑶排除其他原因造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的類似改變。,一、MDS-RAEB和MDS-

16、RAEB-T： 病態(tài)造血，骨髓原始細胞＜30％，活檢見ALIP等。二、某些感染引起的白細胞異常： 傳單，病毒感染等，血中可出現(xiàn)異淋，但骨髓骨髓原始幼稚細胞不增多。三、粒細胞缺乏癥恢復(fù)期： 有明確病因，短期內(nèi)骨髓恢復(fù)正常。四、巨幼細胞性貧血： 原始細胞不增多，幼紅細胞PAS-。,五、急性白血病鑒別診斷,一、一般治療二、抗白血病治療 原則、策略 ALL ANL

17、L M3,七、急性白血病治療,（一）、一般治療,㈠ 緊急處理高白細胞血癥： 白細胞單采、化療藥物（ALL用地塞米松、AML用羥基脲）、同時水化、堿化尿液等。 ㈡ 防治感染： 層流病床，病原學培養(yǎng)，抗感染藥，粒（單）細胞集落刺激因子 (GM-CSF、G-CSF)。 ㈢ 成分輸血支持： 紅細胞、單采血小板；濾器、照射。,㈣ 防治高尿酸血癥： 高白多見，別嘌醇，水化（每小時尿量＞150ml/m2）

18、，堿化尿液。㈤ 維持營養(yǎng)： 飲食宣教，水、電解質(zhì)平衡，必要時靜脈營養(yǎng)。,,（二）、抗白血病治療,基本原則： 早期、聯(lián)合、足量、間歇、 個體化、注意髓外白血病。,聯(lián)合化療,藥物組合條件：作用細胞周期不同階段藥物有協(xié)同作用毒性作用不重疊,治療策略,分兩個階段： 1、誘導緩解治療 2、緩解后治療(鞏固、強化、維持治療和造血干細胞移植)。,1、誘導緩解治療的目的：通過化療，盡快獲得

19、 完全緩解(CR）。 CR標準: 白血病癥狀、體征消失； 血常規(guī)中性粒細胞≥1.5×109/L， 血小板≥100×109/L ，分類無白血病細胞； 骨髓原始細胞<5%。達到CR的時間對生存長短至關(guān)重要。,2、緩解后治療的目的： 根除殘留白血病細胞，預(yù)防復(fù)發(fā)，爭取長期 無病生存和治愈?！?當體內(nèi)白血病數(shù)量：

20、 1012 108～9 104～5 102↓臨床表現(xiàn) CR 鞏固、強化 帶瘤生存,,,,,,1.誘導緩解治療： VP、VDP、VLDP、大劑量甲胺喋呤（HDMTX）、HyperCVAD等方案。 VDLP： 長春新堿 VCR、 柔紅霉素 DNR、 L-門冬酰胺酶 L-ASP、 強的松 P

21、red。 CR率75%~92%。,ALL化療,主要藥物不良反應(yīng)：VCR： 末梢神經(jīng)炎、便秘；DNR： 心臟毒性；L-ASP： 肝損、胰腺炎、凝血因子減少、過敏；Pred： 高血壓、高血糖、柯興、骨質(zhì)疏松、 潰瘍、抵抗力下降；HD MTX：粘膜炎、肝腎損害；處理：水化堿化、 亞葉酸鈣解救；CTX： 出血性膀胱炎。,ALL化療,ALL化

22、療,對預(yù)后差的年輕患者，選擇較強烈的化療方案，CR后行造血干細胞移植。 對預(yù)后較佳的或高齡患者，降低化療強度。,成人ALL的不良預(yù)后因素 年齡大于35歲 發(fā)病時WBC數(shù):B＞30×109/L，T＞100 ×109/L 細胞遺傳學：t（9；22），t（4；11）,8 三體 髓外病灶 CR時間大于4～6周,,,2.緩解后治療：3年。 鞏固／早期強化治療：6～8療程

23、，可用原誘導方案、EA、AA、MA方案、中或HD MTX、中或HD Ara-C交替。 維持治療：6-MP和MTX交替使用。,ALL化療,CNSL防治：大劑量阿糖胞苷（HDAra-C）或HDMTX、鞘內(nèi)給藥、頭顱照射。造血干細胞移植（HSCT）。適應(yīng)證： ⑴復(fù)發(fā)難治性ALL； ⑵ALL-CR2； ⑶高危ALL-CR1。,ALL化療,鞘內(nèi)注射Intrathecal chemotherapy,頭顱照射Cranial

24、irradiation,,ANLL化療,30%~50%的患者可望治愈。AML-M3治愈率70%。 ANLL危險分層低危： t(15;17) ，t(8;21) ，inv 16；中危： 正常核型，除外低、高危的其他單個核型 異常；高危：5q- / del 5，7q- / del 7 ，9 or 11號染色 體異常，3個或更多核型異常。,,,ANLL化療,1.誘導緩解治療：

25、 DA方案: DNR 45mg／(m2．d)，dl—3 Ara-C 100mg／(m2．d)，dl—7 其CR率可達50％～75％。 該方案基礎(chǔ)上： IA、MA、EA、HA （Ara-C的劑量可標準劑量或大劑量）。,ANLL化療,2.緩解后治療：⑴ HDAra-C：至少4個療程。并發(fā)癥:小腦共濟失調(diào)、發(fā)熱、

26、皮疹、結(jié)膜炎。處理：掌握好適應(yīng)征、停藥、糖皮質(zhì)激素。,⑵ 造血干細胞移植根據(jù)危險分組 高危組，首選HSCT； 低危組，首選HDAra-C，復(fù)發(fā)后再行HSCT； 中危組，HSCT、HDAra-C均可選擇。⑶ 無需維持治療。鞘內(nèi)治療次數(shù)少于ALL。,ANLL化療,急性早幼粒細胞白血病的治療 （APL ANLL-M3）,治療方法不同于其他ANLL。第一個可治愈的AL。 為此，中國血液學專家做出了杰出貢獻：

27、 1986年，首次應(yīng)用全反式維甲酸治療APL，獲得成功。 1989年，闡明了維甲酸誘導分化白血病細胞的機制。 1990年，首次發(fā)現(xiàn)了APL中變異型易位t（11；17），和PLZF（由中國命名）－RARa，是APL的新的臨床亞型。 1992年，首先報道了靜脈滴注As2O3治療APL達到很高的完全緩解率。 1996年，發(fā)現(xiàn)As2O3可誘導APL細胞凋亡和部分分化。,⑴誘導分化治療： ATR

28、A 20mg Tid 機理：誘導早幼粒細胞分化。CR率85%。維甲酸綜合征：發(fā)熱、呼吸困難、漿膜腔積液、水腫、低血壓急性腎衰等。處理：停藥、地塞米松、吸氧、降白細胞。,APL的治療,最佳方案：化療+ATRA 降低復(fù)發(fā)、降低維甲酸綜合征的發(fā)生。 化療藥：蒽環(huán)類（去甲氧柔紅霉素、DNR、米托恩醌）DIC的防治是避免早期死亡的關(guān)鍵。,APL的治療,緩解后治療： 化療、ATRA交替；HSCT在CR1不作為首選

29、。復(fù)發(fā)難治者：三氧化二砷（As2O3）、HSCT 三氧化二砷：10mg/天×4周一療程，2療程不緩 解為無效。機理：小劑量誘導分化，大劑量誘導凋亡。,APL的治療,八、急性白血病預(yù)后,⒈ AL不治療，平均生存期僅3個月。⒉ ALL中，1~9歲且WBC＜50×109/L的患者預(yù)后最好，大部分可長期生存至治愈。⒊ APL若能避免早期死亡，則預(yù)后良好，多可治愈。⒋ 染色體是獨立的預(yù)后因