兒童白血病

1、兒童白血病特點(diǎn)及藥物治療,,急性白血病的診斷 兒童常見(jiàn)的急性白血病有兩種： 一、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL) 二、急性髓細(xì)胞性白血病(AML) 或 急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL),,急性白血病的診斷 急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL) 形態(tài)學(xué)分型: L1, L2, L3。 如: ALL(L1) 免疫學(xué)分型: 可分別B細(xì)胞、T細(xì)胞 ALL及

2、其亞型。 細(xì)胞遺傳學(xué)分型: 染色體易位、數(shù)目 異常等。 如t(9;22),,急性白血病的診斷 急性髓細(xì)胞性白血病(AML) 急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL) 形態(tài)學(xué)分型: M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7。 如: AML(M2) 免疫學(xué)分型: CD13, CD14, CD15, CD33, CD34 等。 細(xì)胞遺傳學(xué)分型:

3、 染色體易位、數(shù)目異常等。 如t(8;21), t(15;17),,急性白血病的診斷 白血病的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳 學(xué)分型簡(jiǎn)稱為MIC分型(morphology, immunology, cytogenetics)， 其主要的 臨床意義是更能準(zhǔn)確診斷和判斷預(yù)后，制定 相應(yīng)的治療方案。,,急性白血病的治療

4、 白血病 （強(qiáng)度相對(duì)弱）化療/放療（強(qiáng)度大) 腫瘤負(fù)荷 腫瘤負(fù)荷 骨髓抑制 骨髓造血功能喪失 造血恢復(fù) 造血干細(xì)胞移植 造血重建 腫瘤負(fù)荷 免疫重建 長(zhǎng)期存活

5、 長(zhǎng)期存活,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,急性白血病的治療 兒童急性白血病不同治療方法的長(zhǎng)期無(wú)病生存率對(duì)比 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化療 Allo SCT* ──────────────────────━━ 非高危急淋 70-90%

6、 70% 高危急淋 10-60% 40-60% 急非淋 5-80%** 40-60% ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ *異基因干細(xì)胞種植 **指高強(qiáng)度化療后的長(zhǎng)期無(wú)病生存率,,急性白血病的治療 因此，兒童急淋（ALL）除少數(shù)高危病例外無(wú)需做干細(xì)胞移植 部分急

7、非淋（AML）由于強(qiáng)化療效果好也不必做移植，如M3/t(15;17), M2b/t(8;21), M4Eo/inv(16)以及有較多Auer小體的M1、M2。 預(yù)計(jì)化療的治愈率＜40-50%者做移植,,急性白血病的治療 化療的費(fèi)用： 非高危急淋（共2年）：約8-11萬(wàn)元 急非淋（M3除外）（共半年）：約12-18萬(wàn) 急非淋M3：約5萬(wàn)元 我院

8、近年總結(jié)了用“經(jīng)濟(jì)方案”治療兒童非高危急淋，初步結(jié)果總費(fèi)用約3-4萬(wàn)元，5年無(wú)病生存率達(dá)到72%（比標(biāo)準(zhǔn)方案略低），為低收入家庭提供了治療的機(jī)會(huì)。,,急性白血病的治療 小結(jié): 一、兒童白血病可治療，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步， 已從不治之癥變?yōu)榭芍沃Y，治愈率 肯定還會(huì)進(jìn)一步提高。 二、必須要用正規(guī)的治療方案，而且是兒童 的治療方案 三、治療兒童白血

9、病多數(shù)不需要干細(xì)胞移植。 四、成功治療白血病需要多方面配合。,,細(xì)胞周期,M 分化 G2 死亡 G1 G0

10、 M期: 有絲分裂期 G0期: 休止期 S G1期: DNA合成前期 S期: DNA合成期

11、 G2期: DNA合成后期,,,,,,急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)常用藥物,糖皮質(zhì)激素: 強(qiáng)的松, 甲基強(qiáng)的松龍, 地塞米松 蒽環(huán)類: 柔紅霉素,阿霉素,去甲氧柔紅霉素,米 托蒽醌 烷化劑: 環(huán)磷酰胺 生物堿: 長(zhǎng)春新堿 酶: L-門(mén)冬酰胺酶 抗代謝藥: 阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6-巰基嘌呤,急性淋巴白血病藥物治療,Prednisone 60m

12、g/m2.d Dexamethasone 6-15mg/m2.d, 用量根據(jù)天數(shù)而定 作用：抑制胸腺嘧啶核苷摻入到淋巴細(xì)胞DNA中，阻 止細(xì)胞進(jìn)入S期，使淋巴細(xì)胞溶解。 副作用：用量大，cushing、高血壓、高血糖、骨質(zhì) 疏松、水鈉儲(chǔ)留等不少見(jiàn)，但多數(shù)能過(guò)關(guān)。長(zhǎng)春新堿（VCR） 1.5mg/m2.周，加入NS中IV或PI 作用: 抑制微管蛋白的聚合，阻止紡錘體形成，使有 絲分裂停止，作用于M期。

13、 副作用：主要為神經(jīng)毒，無(wú)力、足下垂、腸麻痹，與抑制神經(jīng)細(xì)胞微管蛋白有關(guān)。外滲引起組織壞死。,急性淋巴白血病藥物治療,蒽環(huán)類:DNR、ADM、MA、IDA等， 抑制DNA的合成，阻止細(xì)胞從G2期進(jìn)入M期，主要的毒副作用是心臟毒性。急性心臟毒性反應(yīng)：與累積劑量無(wú)關(guān)，主要是心電圖改變和心率失常，多能逆轉(zhuǎn)。慢性心臟毒性反應(yīng)，與累積劑量有關(guān)，表現(xiàn)為左心功能下降，最后死于心力衰竭，多數(shù)不可逆。預(yù)防心臟毒性的措施是減慢滴注時(shí)間，不要超過(guò)

14、累積用量?，F(xiàn)代兒童ALL的治療方案中已將DNR的累積量從過(guò)去的300mg/m2降至240mg/m2以下，毒性少見(jiàn)。,急性淋巴白血病藥物治療,環(huán)磷酰胺（CTX）用量大，1g/m2，PI CTX是ALL常規(guī)化療藥，經(jīng)肝臟代謝變成有活性的磷酸胺氮芥，是細(xì)胞周期非特異性藥物，但G1晚期及S期更有效。 毒副反應(yīng)是骨髓和免疫抑制、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、脫發(fā)、不育。 出血性膀胱炎是有CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛引起，水化尿液可預(yù)防：300

15、0ml/m2。 必須要與止吐藥一起用：5HT3受體拮抗劑。 累積量不要超過(guò)200mg/kg,急性淋巴白血病藥物治療,L-門(mén)冬酰胺酶 門(mén)冬酰胺對(duì)正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)不是必須氨基酸，但對(duì)淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞是必須氨基酸，必須由外界供給，L-ASP分解門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞“餓死”。 L-ASP半衰期2天，所以是qod或q3d給藥。 主要不良反應(yīng)是過(guò)敏、胰腺炎、糖尿病和肝臟合成白蛋白和凝血因子減少。,急性淋巴白血病藥物治療,Ara-C

16、 常規(guī)劑量是100-150mg/m2.次 PI或SC 中大劑量是1-3gm2.次 q12h 經(jīng)胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物三磷酸阿糖胞苷（ACTP），干擾S期細(xì)胞的DNA合成。主要副作用是骨髓抑制，嘔吐和神經(jīng)毒性，神經(jīng)毒性更多地發(fā)生于大劑量用藥時(shí)，特別是累積劑量大于48g/m2。,急性淋巴白血病藥物治療,MTX 用量大，2

17、-5g/m2 常與6MP聯(lián)用 葉酸 四氫葉酸 嘌呤、嘧啶核苷酸 DNA作用于細(xì)胞S期劑量大，能通過(guò)血腦、血睪屏障，克服耐藥。毒副作用： 對(duì)更新快的細(xì)胞影響大，骨髓細(xì)胞、口腔黏膜細(xì) 胞、胃腸道、皮膚等。沉積于腎小管引起腎衰。同時(shí)堿化水化尿液，減少腎沉積，促進(jìn)排泄。四氫葉酸解救,,,,急性淋巴白血病藥物治

18、療,化療藥物中，包括作用于G0、G1、S、G2、和M期的藥物，也有作用于多個(gè)細(xì)胞周期的周期非特異性藥物，可從各個(gè)階段消滅癌細(xì)胞。利用周期特異性的特點(diǎn)，更多地殺滅癌細(xì)胞。 如Ara-C，作用于S期，同時(shí)能延緩細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，Ara-C半衰期短，約12分鐘，當(dāng)其作用解除后細(xì)胞同步進(jìn)入S期，這時(shí)再給藥可殺傷更多細(xì)胞，如聯(lián)合其它S期特異性藥物如6MP，效果更好。,急性淋巴白血病藥物治療,兒童ALL該怎樣治療?什么才是最佳的治療方案?

19、50年代單用Pred，可獲得50%的緩解率，隨后Pred+VCR（VP）聯(lián)合治療達(dá)到90%的緩解率，但最后都復(fù)發(fā)，這對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)是沒(méi)有任何意義的，兒童治療的目的是治愈。聯(lián)合化療可增加治愈率 加CTX5年無(wú)病生存率從31%提高到83% 加L-ASP5年無(wú)病生存率從31%提高到71% 加DNR5年無(wú)病生存率從47%提高到67% 用HDMTX5年無(wú)病生存率從64%提高到82%,急性淋巴白血病藥物治療,1999年國(guó)內(nèi)《中華兒

20、科雜志》的試行方案 誘導(dǎo): VDLP 鞏固: CAM 髓外預(yù)防:HDMTX+6MP 早期強(qiáng)化:VDLP-EA 維持:MTX+6MP,VP 強(qiáng)化:COAP, VDLP, HDMTX+6MP (多次) 總療程:3-4年缺點(diǎn):療程過(guò)長(zhǎng),費(fèi)用大,療效并無(wú)提高,似過(guò)度治療雖然如此無(wú)可否認(rèn)對(duì)規(guī)范國(guó)內(nèi)的治療起到重大作用,兒童ALL治療方案組成,BFM2002方案Pred VDLDex CAM

21、HDMTX+6MP VALDex CAM MTX+6MP維持治療鞘內(nèi)注射：MTX+Dex必要時(shí)頭顱放療整個(gè)治療2年，我院費(fèi)用8-10萬(wàn)元RMB。化療藥費(fèi)用不高，而支持治療所需的費(fèi)用占大部分。 感染防治，血制品，升白細(xì)胞（G-CSF）、層流床 等。 這是經(jīng)過(guò)多個(gè)中心，多年的臨床對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，雖然不同地區(qū)、不同醫(yī)院的方案有細(xì)小差異，但基本方案相同。,,,,,,,

22、兒童ALL治療方案組成,我院兒科首創(chuàng)國(guó)內(nèi)兒童ALL經(jīng)濟(jì)方案 Pred VDex VDLDex HDMTX+6MP COADex 維持和強(qiáng)化鞘內(nèi)注射整個(gè)治療2.5年費(fèi)用3-4萬(wàn)元RMB6年無(wú)病生存率70%，比標(biāo)準(zhǔn)方案稍低。經(jīng)濟(jì)方案為低收入家庭提供了治療方案 通過(guò)合理設(shè)計(jì)方案，減少并發(fā)癥而減少治療費(fèi)用，但治療強(qiáng)度減低，治愈率也稍有降低,,,,,,急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,pDFS 1.

23、0 B組（86.0% ） 0.8 A組（83.9% ） C組（72.

24、6%） 0.6 0.4 0.2 0 12 24 36 48 60 72 月 圖. A、B、C三組的pDFS。Log-rank檢驗(yàn)：A組與B組： P=0.60

25、5；A組與C組：P=0.320；B組與C組：P=0.187,急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,各組住院化療費(fèi)用（萬(wàn)元）和年齡（歲） 中位年齡（范圍） 中位費(fèi)用（范圍） A1組 4(1~13)◇ 9.1(6.5~19.0)A2組 5(2~13) 9.3(7.9~13.7)B1組 5(2~13

26、) 7.4(5.3~12.6)#B2組 8(3~14) 7.6(5.1~9.7)^C組 3(1~13)△ 3.1(2.3~4.4)*注：①費(fèi)用比較：C組與各組，*P<0.0001；B2 組與A1或A2組，^P<0.002；B1組與A1或A2 組，#p<0.002；②年齡比較：C

27、組與B2組， △P<0.002；A1組與B2組，◇P<0.01。,,,,急性髓性白血?。ˋML）常用藥物,蒽環(huán)類：DNR、MA、IDAAra-CHDAra-C 2-3g/m2.次 PI q12h 3天 劑量大，能克服耐藥足葉乙甙（VP16） 作用于G2期，靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，誘導(dǎo)染色體斷裂、姐妹染色體交換、染色體畸變及細(xì)胞死亡。常用量100-150mg/m2,PI三尖衫堿（H

28、ar） 細(xì)胞周期非特異性藥，常用量 3mg/m2 PI,急性髓性白血?。ˋML）常用藥物,全反式維甲酸（ATRA） 25mg/m2.d 分次口服 1986年我國(guó)首次在臨床上用ATRA治療早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）并取得成功，ATRA能誘導(dǎo)t(15;17)陽(yáng)性的APL細(xì)胞分化成熟，同時(shí)能改善APL患者的凝血功能，為減少APL患者的死亡率、提高治愈率開(kāi)創(chuàng)了新紀(jì)元，是我國(guó)的一大貢獻(xiàn)。 目前ATRA

29、是治療APL的必用藥物，由于引入ATRA，使APL的治愈率達(dá)到80%以上。,急性髓性白血病（AML）常用藥物,砷劑 三氧化二砷（As2O3，亞砷酸） 0.2mg/kg PI 四硫化四砷（As4S4，白血康） 口服 促進(jìn)APL細(xì)胞分化，大劑量促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡 砷劑治療起源于我國(guó)70年代的黑龍江，90年代總結(jié)對(duì)APL有效，是我國(guó)的又一大貢獻(xiàn)。目前用于復(fù)發(fā)和難治性的APL。,AML的藥物治療,兒

30、童AML的預(yù)后較ALL差，約占一半的患兒需做造血干細(xì)胞移植才能治愈，但部分低危或無(wú)法找 到合適配型的病例仍需通過(guò)藥物化療來(lái)達(dá)到治愈 目的。什么是有效的藥物？怎樣的才是合理的方案？以前的治療方案中包含了Pred、VCR，現(xiàn)在證明這些化療藥效用不高，反而增加了毒副作用。有效的治療主要是蒽環(huán)類、Ara-C、VP16、 Har。特別是方案中引入HDAra-C后，使預(yù)后大為改善。,AML的治療方案組成,直到上世紀(jì)90年代

31、,國(guó)內(nèi)治療AML是低強(qiáng)度治療， 誘導(dǎo)：DA 鞏固：DA、EA、HA、AT方案序貫化療，至CCR二年 半后停藥。 雖然有70%的緩解率，但最終絕大多數(shù)復(fù)發(fā)， 同樣對(duì)兒童來(lái)說(shuō)沒(méi)有任何意義。,AML的治療方案組成,90年代以來(lái)歐美幾個(gè)大的治療中心的臨床研究均證實(shí)，治療方案中加入HDAra-C，進(jìn)行短療程高強(qiáng)度的化療（半年），能使治愈率達(dá)到50%，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)部分條件較好的醫(yī)院已采用類似的治療方案。我們

32、醫(yī)院于99年在華南地區(qū)首先采用含HDAra-C的方案治療兒童AML，取得53%的4年無(wú)病生存率，與國(guó)際上的治療效果相同。,AML的治療方案組成,我們的方案 誘導(dǎo)：DAE 鞏固強(qiáng)化：HDAra-C + MA/VP16 3-4療程 HAE 半年結(jié)束治療 該方案于2004年已被廣州兒童白血病接納為標(biāo)準(zhǔn)的兒童AML化療方案。,AML的治療方案組成,該方案

33、治療強(qiáng)度極高， HDAra-C 2-2.5g/m2.次 PI q12h 3天 同時(shí)聯(lián)合蒽環(huán)類等化療， 骨髓抑制明顯，需要良好的支持治療： 清潔的環(huán)境，嚴(yán)格的護(hù)理措施，藥物支持等： 抗生素，G-CSF，IVIG等，輸紅細(xì)胞，血小板等,AML的治療方案組成,AML-M3（早幼粒細(xì)胞白血?。?誘導(dǎo)：ATRA + NVT 鞏固強(qiáng)化：ATRA + MA/DNR 維持：MTX + 6M

34、P + ATRA/白血康 特點(diǎn)是： ATRA誘導(dǎo)的同時(shí)進(jìn)行化療 ATRA除用于誘導(dǎo)期外，也用于鞏固和維持期 5年無(wú)病生存率達(dá)80%以上。,并發(fā)癥,影響白血病治療順利進(jìn)行的關(guān)鍵因素是并發(fā)癥。 費(fèi)用，化療延遲，死亡主要是骨髓抑制引起一系列的并發(fā)癥： 粒細(xì)胞缺乏招致感染 貧血 血小板減少引起的出血其中感染引起的死亡占白血病死亡的50%，國(guó)內(nèi)的細(xì)菌感染以G-桿菌為主感染的防

35、治措施除了清潔衛(wèi)生、護(hù)理外，還有就是合理應(yīng)用抗生素,并發(fā)癥,細(xì)菌感染的抗生素應(yīng)用原則： 經(jīng)驗(yàn)用藥 根據(jù)藥敏調(diào)整合理的經(jīng)驗(yàn)用藥很重要 經(jīng)驗(yàn)用藥的原則：根據(jù)本地區(qū)、本院和本科常見(jiàn) 的菌種、藥敏制定。我科每2-3年統(tǒng)計(jì)一次，制定出我科白血病兒童抗感染用藥的原則。,2002美國(guó)IDSA頒布《中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南》,,,,低危,高危,不需要萬(wàn)古霉素,口服,i.v,需要萬(wàn)古,環(huán)丙沙星+阿莫西林+克拉維酸

36、（僅適于成人）,頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類,單藥治療,雙藥聯(lián)用,氨基糖甙類+頭孢吡肟抗假單孢菌青霉素頭孢他啶碳青霉烯,萬(wàn)古霉素+,頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類±氨基糖甙類,3~5天后再評(píng)價(jià),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)性治療流程圖（T≥38.3℃+ANC＜500mm3）,指南的評(píng)價(jià),頭孢吡肟可用于輕中度腎功能衰竭或使用順鉑、環(huán)孢菌素和兩性霉素B等腎毒性的化療藥

37、物的患者 (CID 2002:34·737 1st paragraph)頭孢吡肟覆蓋G(+)和G(-),對(duì)草綠色鏈球菌和肺炎球菌的抗菌活性高(CID 2002:34·736 4th paragraph)指南指出醫(yī)生應(yīng)了解到隨著廣譜ß-內(nèi)酰胺酶和 1-型ß-內(nèi)酰胺酶大量產(chǎn)生已嚴(yán)重降低了頭孢他啶單藥治療FN的有效性(CID 2002:34·736 4th paragraph)頭孢他啶日

38、益增長(zhǎng)的耐藥性證實(shí):頭孢吡肟+萬(wàn)古霉素替代傳統(tǒng)的頭孢他啶+萬(wàn)古霉 素成為最佳的聯(lián)合用藥方案(CID 2002:34·738 3rd paragraph)頭孢吡肟單藥治療后需加用萬(wàn)古霉素治療頻率少于頭孢他啶(CID 2002:34·736 4th paragraph)酶抑制劑復(fù)合制劑與列入指南中的推薦藥物相比，臨床研究證據(jù)仍不足夠(CID 2002:34·736 4th paragraph),Clinic

39、al Infection Diseases 2002;34:730-51,亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的 抗生素應(yīng)用規(guī)范,2005亞太地區(qū)指南：頭孢吡肟在FN低危組中作為首選,亞太指南是以IDSA指南為理論基礎(chǔ)頭孢吡肟已被證實(shí)能覆蓋中國(guó)FN患者常見(jiàn)的致病菌，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和銅綠假單孢菌中國(guó)參會(huì)血液科專家指出：由于過(guò)量應(yīng)用碳青霉烯類藥物目前已導(dǎo)致大量耐藥菌株的產(chǎn)生與增加，且3代頭孢菌素的耐藥率已超