成人急性淋巴白血病

1、,診斷分型 預(yù)后分組 治療 Burkitt白血病/淋巴瘤的治療 Ph陰性ALL的治療 Ph陽性ALL的治療 CNSL的預(yù)防和治療,采用MICM（形態(tài)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子學(xué)）診斷模式，診斷分型采用WHO2008標(biāo)準(zhǔn)。除外混合表型急性白血病。最低應(yīng)進行細胞形態(tài)學(xué)、免疫表型檢查，以保證急性淋巴細胞白血病(ALL)患者診斷的可靠性。免疫分型應(yīng)采取多參數(shù)流式細胞術(shù)。 (1)骨髓中原始/幼稚淋巴細胞比例

2、?20%才可以診斷ALL (2)最低診斷分型建議參考歐洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組(EGIL)標(biāo)準(zhǔn)。,1．B系A(chǔ)LL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+， 至少兩個陽性) 早期前B-ALL(B-I) 無其它B細胞分化抗原表達 普通型ALL(B-II) CD10+ 前B-ALL(B-III) 胞漿IgM+

3、 成熟B-ALL(B-IV) 胞漿或膜?或?+,急性淋巴細胞白血病的免疫學(xué)分型 (EGIL，1998修改),2．T系A(chǔ)LL(胞漿/膜CD3+) 早期前T-ALL(T-I) CD7+ 前T-ALL(T-II) CD2+和/或CD5+和/或CD8+ 皮質(zhì)T-ALL(T-III) CD1a+ 成熟T-AL

4、L(T-IV) 膜CD3+，CD1a- 3．伴髓系抗原表達的ALL(My+ALL) 表達1或2個髓系標(biāo)記，但又不滿足雜合性急性 白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤 (NOS，不另做分類) 伴重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤 T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤,淋巴母細胞白血病 — 前體淋巴細胞白血病,前體B淋巴細胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類),原始細胞常

5、表達B細胞的標(biāo)記： CD19、CyCD79a、CyCD22(均非特異的表達)。CD10、sCD22、CD24、PAX5、TdT多為陽性；CD20、CD34變化較大。前體B-ALL按成熟階段分為 pro-B-ALL(早期前體B-ALL)：CD19、CyCD79a、 CyCD22、 核TdT陽性。 Common-B-ALL(中期)：CD10陽性。 pre-B-ALL(最成熟的前體B-A

6、LL)：胞漿?鏈陽性。,伴重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常的前體B細胞白血病/淋巴瘤,(1) 伴t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (2) 伴t(v;11q23);MLL重排的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (3) 伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前體B細胞 白血病/淋巴瘤 (4) 伴超二倍體的前體B細胞白血病/淋巴

7、瘤 (5) 伴亞二倍體的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (6) 伴t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (7) 伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前體B細胞白 血病/淋巴瘤,前體T細胞白血病/淋巴瘤,根據(jù)抗原表達可以劃分為不同的階段： (1) pro-T：cCD3+、CD7+、CD2-、CD1a-、CD34+/

8、-。 (2) pre-T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34+/- (3) cortical T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a+、CD34- (4) medullary T: cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34-、 sCD3+ 注： (1) pro-T和pre-T階段CD4、CD8雙陰性

9、，皮質(zhì)T階段雙陽性，髓質(zhì)T 階段其中之一陽性。 (2) 常有克隆性TCR重排，約20％的病例出現(xiàn)IGH基因重排。,pro-T cell: 原T細胞; pre-T cell: 前T細胞; cortical T cell : 皮層細胞; medullary T cell: 髓細胞,細胞形態(tài)學(xué)—典型BL；變異型：漿細胞樣和不典型Burkitt/Burkitt樣BL。 免疫表型—細胞表達輕鏈限制性膜IgM和B

10、細胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。遺傳學(xué)：均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改變或較少見的t(2;8)(p12;q24)-Ig?/MYC或t(8;22)(q24; q11)-MYC/Ig?,形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫表型三項指標(biāo)均不能作為Burkitt淋巴瘤/白血病的金標(biāo)準(zhǔn)，不能僅依據(jù)一項指標(biāo)診斷，而應(yīng)綜合考慮多項指標(biāo)確診。(WHO2008提示),Bu

11、rkitt淋巴瘤/白血病,除外混合表型急性白血病 (既往名稱包括雙表型、雜合性急性白血病等),WHO(2001)關(guān)于雙系列和雙表型急性白血病的診斷采用EGIL提出的免疫表型積分系統(tǒng)。規(guī)定髓系積分?2分，淋系積分?2分才能確立診斷。 注意：許多免疫標(biāo)志只是系列相關(guān)而非系列特異性的，僅表達1～2種系列交叉抗原尚不足以診斷為雙表型白血病，而診為髓系抗原陽性的ALL(My+ALL)或淋系抗原陽性的AML(Ly+AML)更為恰當(dāng)

12、。,積分 B淋巴細胞系 T淋巴細胞系 髓系2 cCD79a* c/mCD3 MPO cIgM、cCD22 抗TCR 1 CD19 CD2 CD117

13、 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD650.5 TdT

14、 TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64*CD79a在某些前體T細胞白血病∕淋巴瘤也有表達,,,,歐洲組白血病免疫分類的標(biāo)志積分系統(tǒng)(EGIL),WH

15、O2008關(guān)于系列不明的急性白血病診斷時系列標(biāo)記要求,髓系 髓過氧化物酶(流式、免疫組化或細胞化學(xué))或單核細胞分化(至少具備以下兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T細胞系 胞漿CD3(CyCD3，流式或免疫組化)或膜CD3(混合型急性白血病中少見)。B細胞系(需要多種抗原) (1)CD19強表達。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一種強陽性?；?(2)CD19弱表達，CD79

16、a、CyCD22、CD10至少兩種強陽性,二. 成人ALL的預(yù)后分組,(1)標(biāo)危組年齡?35歲，白細胞計數(shù)B-ALL?30?109/L、T-ALL?100?109/L，4周內(nèi)達CR。 (2)高危組年齡?35歲，WBC B-ALL? 30?109/L、T-ALL?100?109/L，免疫分型為pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL 、或t(4;11)/MLL1-AF4,達CR時間

17、超過4周。,表1：不同研究組成人ALL預(yù)后相關(guān)危險因素,M.D.Anderson癌癥中心的分組標(biāo)準(zhǔn): 采納積分方式，主要指標(biāo)包括: (1) 年齡— ?45歲為0分，?45歲為1分； (2) 體能狀態(tài)(ECOG)— 0-2為0分，3-4為2分； (3) 診斷時白細胞計數(shù)— ?50?109/L為0分，?50?109/L為2分； (4) FAB分型— 其他為0分，L2為1分； (5) 染色體核型— 其

18、他為0分，Ph陽性為2分； (6) 達CR的療程數(shù)—1療程為0分，?2療程為2分； (7) 第14天骨髓原始細胞比例— ?5%為0分，?5%為1分。根據(jù)上述積分分為 低危組(0-1分，占37%)、 中危組(2-3分，占36%)、 高危組(?4分，占27%)。,表2：不同研究組成人ALL預(yù)后分組及

19、療效,Burkitt淋巴瘤/白血病的預(yù)后不良因素包括： 年齡偏大 體能狀況差 疾病晚期(III期以上) 骨髓(尤其是外周血出現(xiàn)原始細胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 乳酸脫氫酶(LDH)增高等,,Burkitt淋巴瘤/白血病高危因素: (1) 疾病晚期； (2) 體能狀態(tài)差(ECOG2-4分)； (3) 國際預(yù)后指數(shù)高； (4) 年齡?40歲； (5) 血清乳酸脫氫酶(LDH)

20、升高； (6) 初始治療失??； (7) 貧血； (8) Burkitt淋巴瘤外周血出現(xiàn)原始細胞； (9) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤； (10) 骨髓浸潤/白血??； (11) 巨大瘤塊(?10cm)等。,Ahmed SO. BMT, 2012, 1–13(UK),ALL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的治療方案、策略。,確診急性淋巴細胞白血病(Ph陰性或Ph陽性)：若

21、WBC≥50,000/?l，或者肝脾、淋巴結(jié)腫大明顯，則使用預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。Burkitt淋巴瘤/白血病: 診斷后應(yīng)進行預(yù)治療，防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。 預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)口服或靜脈用，連續(xù)3?5天?？梢院铜h(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合應(yīng)用(200mg/m2/d，靜脈滴注，連續(xù)3?5天)。,誘導(dǎo)緩解和緩解后治療治療方案建議采用短療程、短間隔的治療。治療療程應(yīng)不少于6個，如MD

22、ACC的Hyper-CVAD、HD-MTXC+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鑒于CD20單克隆抗體(美羅華)可以明顯改善此類患者的預(yù)后，有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。治療中應(yīng)注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)預(yù)防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療的進行?？紤]預(yù)后不良的患者可進行干細胞移植：有合適供體者可以行異基因干細胞移植(Allo-SCT)，無供體者可以考慮自體干細胞移植(ABMT)。,誘

23、導(dǎo)治療至少應(yīng)予長春新堿(VCR)或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物(如柔紅霉素-DNR、去甲氧柔紅霉素-IDA、阿霉素、米托蒽醌等)、糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶(L-ASP)組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究。,,年青成人和青少年(AYA，<40歲)：臨床試驗或參考兒童方案的多藥化療。(如GRAALL2003、CCG-1961、CALGB10403、PE

24、THEMAALL-96方案等)— VDLP、VDCLP40-64歲：臨床試驗或多藥化療。(如CALGB8811、Hyper-CVAD、MRC UKALLXII/ECOG2993等)?65歲：臨床試驗、或多藥化療、或糖皮質(zhì)激素,GRAALL-2003誘導(dǎo)緩解方案: 皮質(zhì)激素預(yù)治療： 潑尼松(PDN)60mg/m2/d, d-7至-1 誘導(dǎo)治療：VDCLP方案 PDN

25、60mg/m2/d, d1至14 DNR 50mg/m2，d1,2,3;30mg/m2, d15、16 VCR 2mg d1, 8, 15, 22 CTX 750mg/m2/d，d1、8 750mg/m2，d15(早期治療反應(yīng)良好者) 500mg/m2/q12h，d15、16(早期反應(yīng)較差者)

26、 L-Asp 6000IU/m2 d8、10、12、18、20、22、24、26,J Clin Oncol, 2009, 27(6):911,CALGB8811方案:誘導(dǎo)治療(4周)：VDCLP方案 CTX IV 1200 mg/m2 d1 DNR IV 45 mg/m2 d1, 2, 3, VCR

27、 IV 2 mg d1, 8, 15, 22 Pred PO/IV 60 mg/m2/d d1-21 L-ASP SC 6000 IU/m2, d5, 8, 11, 15, 18, 22年齡?60歲: CTX 800mg/m2, d1 Pred 60mg/m2/d,d1-

28、7 DNR 30mg/m2/d,d1-3,Blood, 1995, 85(8): 2025-2037,完全緩解后的鞏固強化治療： (1) 治療分層： 達完全緩解后應(yīng)根據(jù)患者的危險度分組情況判斷是否需要行異基因干細胞移植。擬行異基因干細胞移植者、尋找供體。 (2) 達到完全緩解后應(yīng)盡快進入緩解后(鞏固強化)治療： 最常用的方案是包括6-8個療程的治療，其中2-4個療程

29、為含大劑量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2個療程再誘導(dǎo)方案。,維持治療: ALL患者強調(diào)維持治療，維持治療的基本方案： 6-巰基嘌呤(6-MP) 60-100mg/m2每日一次， MTX 15-30mg/m2每周一次。 注意： (1)6-MP晚上用藥效果更好，可以用硫鳥嘌呤(6-TG)替代6-MP(青少年盡量不用)。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。

30、 (2)ALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)使用,也可與強化鞏固方案交替序貫進行。 (3)自取得完全緩解后總的治療周期至少2年。,中國成人急性淋巴細胞白血病協(xié)作組(CALLG)—CALLG-2008治療方案 CALGB8811方案。Richard A. Larson，Blood, 1995，85(8)：2025-2037BFM強化方案。Wendy Stock，Blood, 2008；112：1646-1

31、654Hyper-CVAD方案(MDACC)。Hagop Kantarjian，Cancer，2004，101：2788-801,CALLG-2008治療方案：1. 誘導(dǎo)緩解治療：VDCLP2. 緩解后治療 CAML(環(huán)磷酰胺、Ara-C、6-巰嘌呤、門冬酰胺酶) HD-MTX+L-ASP(大劑量甲氨喋呤、門冬酰胺酶) MA(米托蒽醌+Ara-C) VDLP COATD(環(huán)磷酰胺、Ara-C、長春新堿

32、、VM-26、地塞米松) TA(VM-26+Ara-C)3.維持治療 6-巰嘌呤、甲氨喋呤,誘導(dǎo)治療： (一)非老年(年齡?55歲)Ph+ALL的治療 和一般Ph陰性 ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療；鼓勵進行臨床研究。 一旦融合基因或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進入Ph＋ALL治療序列： 自第8天或第15天開始加用

33、酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼等)，伊馬替尼用藥劑量400mg-600mg/日，持續(xù)應(yīng)用。若粒細胞缺乏(尤其是?0.2x109/L)持續(xù)時間較長(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時，可以臨時停用伊馬替尼，以減少患者的風(fēng)險。 建議于誘導(dǎo)化療結(jié)束時(約為治療的第28?7天左右)復(fù)查骨髓和細胞遺傳學(xué)(診斷時有異常者)、BCR/ABL融合基因，判斷療效。有干細胞移植條件者，行HLA配型，尋找供體。血像恢復(fù)后(白細胞≥1×109/

34、L，血小板≥50×109/L)可以進行鞘內(nèi)注射。 Ph/BCR-ABL陽性ALL治療中可以不再應(yīng)用門冬酰胺酶。,(四) Ph陽性急性淋巴細胞白血病的治療(Ph+ALL),緩解后治療 Ph/BCR-ABL陽性ALL的緩解后治療原則上參考一般ALL，但可以不再使用門冬酰胺酶。 伊馬替尼應(yīng)盡量持續(xù)應(yīng)用至維持治療結(jié)束(無條件應(yīng)用伊馬替尼的患者按一般ALL的治療方案進行，維持治療可以改為干擾素為基礎(chǔ)的方案)。 有供體的患者可以在

35、一定的鞏固強化治療后，盡早行Allo-SCT；伊馬替尼持續(xù)口服至行造血干細胞移植。Allo-SCT后應(yīng)定期監(jiān)測BCR/ABL融合基因表達，伊馬替尼至少應(yīng)用至兩次融合基因為陰性。 無供體、無條件或其他原因不能行Allo-SCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。 分子學(xué)陰性的患者可選擇ABMT，ABMT后的患者可予繼續(xù)伊馬替尼(無條件者用干擾素)維持治療。 無條件應(yīng)用伊馬替尼者按計劃化療，化療結(jié)束后予干擾素為基礎(chǔ)的維持

36、治療。 CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。,維持治療 可以應(yīng)用伊馬替尼治療者，用伊馬替尼維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，至CR后2年)。 不能堅持伊馬替尼治療者，采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療，300萬單位/次，1次/隔日(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)，緩解后至少治療2年。 維持治療期間應(yīng)盡量保證3-6個月復(fù)查一次：血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和/或融合基因(BCR/ABL)。,老年P(guān)h+ALL：可

37、以在確診后采用伊馬替尼+V(D)P為基礎(chǔ)的治療。伊馬替尼連續(xù)應(yīng)用，V(D)P方案間斷應(yīng)用；整個治療周期至緩解后至少2年。,年齡15-39歲(AYA) 誘導(dǎo)治療：(1)臨床試驗 (2)化療+TKI(化療參考一般ALL) 緩解后： (1)有供體—HSCT (2)無供體或無法做HSCT，多藥化療+TKI

38、 維持治療年齡?40歲(成人)： ?65歲(無并發(fā)癥)：基本同AYA患者臨床試驗或化療+ TKI誘導(dǎo) ?65歲(或有并發(fā)癥者)： 臨床試驗或TKI+糖皮質(zhì)激素或TKI+化療。 緩解后繼續(xù)TKI?激素或繼續(xù)TKI?化療,ALL整個治療期間應(yīng)強調(diào)MRD的監(jiān)測： (1) 早期—誘導(dǎo)治療期間(第1

39、4天)或結(jié)束時(第28天)； (2) 緩解后定期監(jiān)測，應(yīng)保證緩解后第16、22周的殘留病監(jiān)測。殘留病水平高的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險,應(yīng)進行較強的緩解后治療，以改善長期療效。 -- MRD的監(jiān)測一般采用多參數(shù)色流式術(shù)，表達特殊融合 基因者(如BCR/ABL)可以結(jié)合基因表達。,(五) 微小殘留病(MRD)的監(jiān)測,診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年在羅馬討論關(guān)于ALL預(yù)后差的危險因

40、素時提出CNSL下列診斷標(biāo)準(zhǔn)： -- 腦脊液白細胞計數(shù)?0.005?109/L(5個/?l)，離心標(biāo)本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL。CNSL的預(yù)防、治療 -- 任何類型的ALL均應(yīng)強調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的早期預(yù)防。 -- 預(yù)防措施可以包括： (1)鞘內(nèi)化療；(2)放射治療；(3)大劑量全身化療； (4)多種措施聯(lián)合。,鞘內(nèi)化療：-- 誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在外

41、周血已沒有原始細胞后即行腰穿、鞘注(白細胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。-- 鞘內(nèi)注射主要用藥包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用劑量為MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。-- 鞏固強化治療中也應(yīng)進行積極的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次數(shù)一般應(yīng)達6次以上，高危組患者可達12次以上)，鞘

42、注頻率一般不超過2次/周。,預(yù)防性頭顱放療： -- 18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進行預(yù)防性頭顱放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期進行。 -- 預(yù)防性照射部位為單純頭顱，總劑量：1800—2000cGy，分次完成。,確診CNSL的治療 -- 確診CNSL的患者，尤其是癥狀和體征較明顯者，建議先行腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))鞘注，2次/周，直至腦脊